王林，李春霖

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科 國(guó)家老年疾病臨床研究中心，北京 100853

人口老齡化是現(xiàn)代社會(huì)的普遍現(xiàn)象。隨著我國(guó)快速進(jìn)入老齡化社會(huì)，骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折已經(jīng)成為老年人群致殘和致死的主要原因之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，也給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。鈣和維生素D作為骨質(zhì)疏松癥防治中的基本補(bǔ)充劑在骨健康的維護(hù)中起重要作用。在充足的鈣和維生素D補(bǔ)充的基礎(chǔ)上，選擇合理的抗骨質(zhì)疏松藥物，可以增加骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。本文圍繞鈣劑和維生素D在骨代謝中的作用、老年骨質(zhì)疏松癥患者補(bǔ)充鈣和維生素D的建議及注意事項(xiàng)等問題進(jìn)行介紹，旨在指導(dǎo)老年骨質(zhì)疏松癥患者鈣劑和維生素D的合理應(yīng)用。

1 鈣與骨密度、骨質(zhì)疏松癥和骨折

鈣是骨骼的主要成分，正常的鈣平衡對(duì)維持均衡的骨代謝及預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要。有關(guān)鈣攝入與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究結(jié)果不一，這可能與基礎(chǔ)鈣的水平、補(bǔ)充鈣劑的種類、劑量以及是否同時(shí)應(yīng)用其他影響鈣吸收的藥物有關(guān)[1-3]。對(duì)于鈣攝入不足或缺乏的人群，循環(huán)鈣離子濃度的輕微降低會(huì)促進(jìn)甲狀旁腺激素的釋放，骨轉(zhuǎn)換率增加，造成骨質(zhì)流失增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鈣攝入不足的患者，補(bǔ)充鈣劑可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)的脆性骨折。此外，鈣還具有調(diào)節(jié)肌細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白纖維的伸縮及線粒體代謝的作用，因此鈣對(duì)肌肉生理以及骨骼與肌肉的相互作用都是至關(guān)重要的。

2 鈣的合理補(bǔ)充可以防治骨質(zhì)疏松癥

有關(guān)鈣攝入與骨密度相關(guān)性的研究較多。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)青少年的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，攝入更多鈣的女性骨密度升高更明顯，更多的鈣攝入對(duì)提高峰值骨量具有積極的作用，證實(shí)了青春期鈣攝入的重要性[4]。另有研究顯示在童年和青春期喝牛奶少的成年女性具有更低的骨密度和更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[5]。一項(xiàng)針對(duì)7 000名年齡在50歲以上的受試者的調(diào)查顯示，鈣攝入量與骨密度和股骨皮質(zhì)厚度相關(guān)，與鈣攝入量低于400 mg/d比較，高于1 200 mg/d者骨密度更高[6]。服用鈣劑依從性高的患者骨密度改善更明顯。包括13項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，單純補(bǔ)充鈣劑就能使任何骨折風(fēng)險(xiǎn)降低15%[7-8]。總體而言，保持合理的元素鈣攝入對(duì)提高骨密度具有積極的作用，而鈣攝入不足的患者補(bǔ)充鈣劑能夠降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量推薦，成人每日鈣攝入量為800 mg(元素鈣)，50歲及以上人群每日鈣攝入量為1 000～1 200 mg。我國(guó)2次大型營(yíng)養(yǎng)調(diào)查都顯示居民每日由食物攝入的元素鈣含量約400 mg，還需額外補(bǔ)充元素鈣600 mg左右。在條件允許的情況下，應(yīng)盡量通過飲食攝入足夠的鈣，不足的部分可以通過鈣劑補(bǔ)充。對(duì)正在接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者，建議每日補(bǔ)充元素鈣1 000 mg。維生素D對(duì)鈣的吸收具有決定性作用，補(bǔ)充鈣劑的同時(shí)建議維持體內(nèi)適宜的維生素D水平。

目前臨床上有多種鈣劑可供選擇，其中碳酸鈣中的鈣元素含量高，吸收率高，效價(jià)比好，建議在主餐后或餐中服用，常見的不良反應(yīng)主要為腹部不適和便秘。對(duì)有胃酸缺乏和腎結(jié)石的患者，可以考慮增加膳食鈣攝入，必要時(shí)使用枸櫞酸鈣，并適當(dāng)增加飲水、控制鈉鹽攝入和減輕體重。既往有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣劑可能對(duì)心血管產(chǎn)生不良影響，但后續(xù)研究表明對(duì)健康成年人而言，從食物或鈣劑中攝入適量的鈣(無論是否聯(lián)用維生素D)與心血管疾病、心腦血管原因死亡和全因死亡沒有因果關(guān)系，正常補(bǔ)充鈣劑不會(huì)對(duì)心血管造成不良影響，建議每日鈣攝入量的上限控制在2 000～2 500 mg。

3 維生素D缺乏與骨密度、骨質(zhì)疏松癥和跌倒

維生素D是一種來源于膽固醇的復(fù)雜有機(jī)分子，在紫外線的照射下皮膚膽固醇合成普通維生素D，通過肝腎轉(zhuǎn)化酶的作用進(jìn)一步形成活性維生素D?；钚跃S生素D在促進(jìn)腸道鈣吸收、維持機(jī)體鈣平衡和正常骨礦化等方面有著十分重要的作用[9]?；钚跃S生素D的主要作用是促進(jìn)腸道鈣吸收，也可直接作用于甲狀旁腺降低甲狀旁腺激素的合成和分泌?；钚跃S生素D還可以與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的維生素D受體相結(jié)合，最終促進(jìn)骨骼鈣磷的沉積和礦化。此外，活性維生素D對(duì)骨骼肌也有影響，其對(duì)肌肉量、肌肉力量和協(xié)調(diào)性均有重要作用。維生素D不足會(huì)影響骨骼肌細(xì)胞代謝，可能與線粒體功能降低和骨骼肌細(xì)胞攝取鈣離子不足導(dǎo)致細(xì)胞代謝失衡有關(guān)[10]。由此可見，維生素D缺乏不僅可以影響鈣的攝入從而影響骨轉(zhuǎn)換代謝，也可以直接作用于骨細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞，最終造成骨代謝失衡、骨質(zhì)疏松，增加跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

在人體內(nèi)有多種維生素D存在形式，其中25羥維生素D[25(OH)D]在血液中含量較高、半衰期長(zhǎng)，是臨床判斷體內(nèi)維生素水平最有價(jià)值的指標(biāo)。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生取決于年輕時(shí)的峰值骨量和中老年階段的骨丟失速率。充足的維生素D有助于青少年骨骼生長(zhǎng)發(fā)育從而獲得較高的峰值骨量。成年后充足的維生素D水平能幫助維持鈣平衡，減少骨轉(zhuǎn)換失衡。

目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)機(jī)構(gòu)和專家認(rèn)為：血清25(OH)D<20 μg/L為維生素D缺乏，20～30 μg/L為維生素D不足，<10 μg/L為維生素D嚴(yán)重缺乏[11]。我國(guó)老年人群中維生素D缺乏現(xiàn)象普遍存在,可能原因包括皮膚中7-脫氫膽固醇含量下降、戶外活動(dòng)減少、攝入富含維生素D的食物減少、吸收消化能力下降和機(jī)體維生素D合成和活化減少等[12-13]。

有研究顯示，25(OH)D水平與髖骨骨密度呈正相關(guān)，但也有研究指出只有在維生素D缺乏的情況下，維生素D水平才與骨密度相關(guān)，維生素D缺乏的女性骨質(zhì)疏松癥患者，體內(nèi)維生素D水平與骨密度呈正相關(guān)，但在維生素D缺乏的男性患者中這一聯(lián)系尚未得到證實(shí)[14-15]。絕經(jīng)后婦女和中老年男性血清維生素D水平與骨密度的下降關(guān)系明確[16]。此外維生素D還與神經(jīng)和肌肉的功能相關(guān)，維生素D缺乏可導(dǎo)致肌無力，是60歲以上人群發(fā)生跌倒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)維生素D濃度<10 μg/L時(shí)，發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。

4 合理補(bǔ)充維生素D防治老年骨質(zhì)疏松癥

對(duì)于維生素D缺乏的老年人群，補(bǔ)充維生素D不僅有利于骨骼健康，同時(shí)對(duì)代謝、免疫系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定也具有積極的作用。人體對(duì)補(bǔ)充維生素D的反應(yīng)與自身體內(nèi)維生素D的水平相關(guān)，對(duì)于25(OH)D>30 μg/L的個(gè)體補(bǔ)充維生素D僅能使該指標(biāo)小幅升高，對(duì)于25(OH)D<30 μg/L的個(gè)體補(bǔ)充維生素D能使25(OH)D濃度顯著增加[18]。25(OH)D為30 μg/L是補(bǔ)充維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松癥起作用的有效閾值。低于該閾值的患者骨密度能從維生素D的補(bǔ)充治療中獲益，而高于這一閾值補(bǔ)充維生素D對(duì)骨密度沒有顯著作用。在不缺乏維生素D的人群額外補(bǔ)充維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松癥和骨折的防治沒有影響[19]。

多項(xiàng)指南建議應(yīng)將骨質(zhì)疏松癥患者的血清25(OH)D的水平補(bǔ)充到30～50 μg/L。維生素D的補(bǔ)充可以來源于日曬。成人每天日曬半小時(shí)以上，戴帽子、打傘、使用防曬霜或隔玻璃曬等會(huì)影響維生素D的生成。春季、秋季、冬季以上午10點(diǎn)至下午4點(diǎn)較為適合，而夏季時(shí)以上午10點(diǎn)前，下午4點(diǎn)后為宜，防止曬傷。有白內(nèi)障的患者可以佩戴墨鏡保護(hù)眼睛。日曬不能滿足維生素D的合成者可以補(bǔ)充維生素D制劑。本研究顯示維生素D不足者(20 μg/L≤25(OH)D<30 μg/L)予以口服維生素D3制劑5 000 IU/周(約714 IU/d)；維生素D缺乏者(12 μg/L≤25(OH)D<20 μg/L)予以口服維生素D3制劑10 000 IU/周(約1 428 IU/d)；維生素D嚴(yán)重缺乏者[25(OH)D<12 μg/L]予以口服維生素D3制劑15 000 IU/周(約2 143 IU/d))可以使72%的人群達(dá)到理想的維生素D水平[20]。另一種補(bǔ)充方法是先進(jìn)行強(qiáng)化大劑量補(bǔ)充(每天使用維生素D35 000 IU治療8～12周)，待25(OH)D濃度>30 μg/L后再改為維持劑量1 000 IU/d。不建議1年單次較大劑量(如大于50萬單位)口服普通維生素D，可能增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

除了口服維生素D制劑，臨床中還可選用維生素D2注射液。研究顯示，使用維生素D2后1個(gè)月血清25(OH)D濃度逐漸升高，3個(gè)月后穩(wěn)定，6個(gè)月時(shí)緩慢下降。單次200 000 IU、400 000 IU或600 000 IU D2肌內(nèi)注射可使25(OH)D總水平平均升高5.0、7.0或10.3 μg/L，持續(xù)至少12周，全段甲狀旁腺素(iPTH)和內(nèi)源性25(OH)D3水平降低，血清鈣、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)、尿鈣水平，均未受影響[21]。

骨質(zhì)疏松癥患者在常規(guī)補(bǔ)充普通維生素D的基礎(chǔ)上，還可以根據(jù)病情需要選擇活性維生素D及其類似物。老年患者皮膚合成維生素D的能力下降，同時(shí)伴著腎功能減低，腎臟對(duì)25(OH)D的1α羥化減弱，更適合使用活性維生素D。研究顯示骨化三醇和阿法骨化醇能降低老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)、降低骨吸收指標(biāo)水平并增加骨密度[22]。需要提醒的是，普通維生素D可以和活性維生素D聯(lián)合用于骨質(zhì)疏松癥的防治，但不推薦使用活性維生素D糾正普通維生素D的缺乏。對(duì)于肝腎疾病導(dǎo)致維生素D羥化受阻的老年骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)在補(bǔ)充普通維生素D的基礎(chǔ)上加用活性維生素D，同時(shí)監(jiān)測(cè)尿鈣和血鈣。

綜上所述，鈣作為骨骼基本原料，在骨質(zhì)疏松癥防治中扮演了不可或缺的角色。同樣，維生素D作為人體內(nèi)重要的生理激素，對(duì)骨骼健康也具有重要意義。選擇合適的鈣劑和維生素D種類及補(bǔ)充劑量，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物治療可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，使更多老年骨質(zhì)疏松癥患者從中獲益。