彭永徳

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內分泌代謝科，上海 200080

骨質疏松癥是一種常見的全身性骨骼疾病，該病的主要特征是骨組織微結構損壞和骨量減少，進而引起骨脆性及骨折易感性的增加。2018年10月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的我國首個骨質疏松癥流行病學調查結果顯示，50歲以上人群骨質疏松癥的患病率為19.2%，其中男性患病率為6.0%，女性患病率高達32.1%[1]。隨著人口老年化的加重，骨質疏松癥的患病率也不斷升高，骨質疏松癥和骨質疏松性骨折在世界范圍內構成了巨大的醫(yī)療、公共衛(wèi)生和經濟負擔[2]。抗骨質疏松癥藥物治療對于改善患者骨量及降低骨折風險是十分必要的。目前臨床常用的抗骨質疏松癥藥物主要分為四大類：第一類是抑制骨吸收藥物，如雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、核因子-κB受體活化因子配體單克隆抗體、降鈣素等。第二類是促進骨形成的藥物，如甲狀旁腺激素類似物。第三類是其他機制類藥物，如活性維生素D及其類似物、維生素K2類、鍶鹽、抗骨硬化蛋白單克隆抗體。第四類為傳統(tǒng)中藥。本文對骨質疏松癥的藥物治療進展做一綜述。

1 抑制骨吸收藥物

1.1 雙膦酸鹽類 臨床上常用的雙膦酸鹽類藥物有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。該類藥物目前是治療骨質疏松癥的一線用藥，主要作用于破骨細胞中的法尼基焦磷酸合成酶，影響破骨細胞的活性，進而抑制骨吸收[3]。雙膦酸鹽類藥物對礦化骨具有高度親和力，可選擇性結合在高骨轉化部位，并在附著骨骼處沉積，這也是該類藥物可以實現(xiàn)長給藥間隔的原因[4]。研究顯示雙膦酸鹽類藥物治療后可使骨質疏松癥患者的脊椎骨折減少40%～70%，髖部骨折減少40%～50%[5]。雙膦酸鹽類藥物多經腎臟代謝，用藥過程中應密切監(jiān)測腎功能變化，如用藥前患者已有慢性腎功能不全應慎用或酌情減少藥物劑量。雖然該類藥物對于改善骨質疏松癥及預防骨質疏松性骨折有非常好的療效，但長期使用仍受到限制，可能會增加非典型股骨骨折和下頜骨壞死發(fā)生風險，且治療超過5年獲益證據(jù)有限[6-8]。因此，雙膦酸鹽治療3～5年后應進行骨折風險評估，根據(jù)骨折風險確定繼續(xù)用藥方案。為避免發(fā)生下頜骨壞死等副作用，在使用雙膦酸鹽類藥物抗骨質疏松治療前，建議先進行專業(yè)口腔檢查，治療相關口腔疾病，用藥時盡量避免口腔侵入性手術治療等。長期接受雙膦酸鹽治療的患者如出現(xiàn)腹股溝或大腿部位疼痛，應進行影像學檢查以明確是否有非典型股骨骨折。

1.2 雌激素及選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs) 雌激素可以通過與骨組織中的雌激素受體α結合而抑制破骨細胞的活性，平衡骨重塑，維持機體的骨代謝平衡。絕經后女性的雌激素水平急劇下降，骨代謝平衡狀態(tài)被打破，骨流失明顯加快，故雌激素替代療法適用于這一類患者，但長期使用雌激素會造成乳腺癌、靜脈血栓形成和卒中等嚴重的副作用[9]。SERMs與雌激素受體具有高度親和力，在不同靶器官中可以表現(xiàn)為雌激素激動和(或)拮抗劑的作用，在骨組織中發(fā)揮雌激素激動的作用改善骨質疏松癥，而在子宮和乳腺組織中發(fā)揮雌激素拮抗劑的作用減少相應副作用的發(fā)生[5]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)僅批準兩種SERMs用于骨質疏松癥的預防和治療：雷洛昔芬和巴多昔芬。雖然SERMs可以降低患者脊椎骨折的風險，但在髖部和非脊柱骨骨折方面卻沒有顯示出相似的療效[10]。此外，靜脈血栓、卒中的發(fā)生率增加可能是該類藥物長期使用中需關注的一個問題[11]，故非脊柱骨骨折及靜脈血栓高風險的骨質疏松癥患者建議慎用SERMs。

1.3 核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)抑制劑 RANKL是破骨細胞維持其結構、功能和存活所必需的一種跨膜蛋白。核因子-κB受體活化因子(RANK)表達于破骨細胞及其前體細胞膜，可與RANKL結合激活NF-κB信號通路促進破骨細胞成熟及骨吸收[12]。地舒單抗(denosumab)是一種可與RANKL結合的人IgG2單克隆抗體，并阻斷RANKL與RANK結合進而抑制破骨細胞的成熟。糖尿病患者未來血運重建評價:多支病變的最佳治療策略研究顯示，相較于安慰劑組，denosumab可明顯增加患者的骨密度，且絕經后女性使用denosumab治療3年后，椎體骨折、非椎體骨折及髖部骨折風險分別降低68%、40%和20%[13]。在糖皮質激素導致的骨質疏松癥患者的研究中，與利塞膦酸鈉相比，denosumab可顯著增加椎體和髖部的骨密度[14]。盡管denosumab耐受性和療效良好，但其長期使用也有類似雙膦酸鹽的副作用，如非典型股骨骨折、下頜骨壞死等，且同時服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者如加用denosumab發(fā)生嚴重感染的風險增加，此類患者使用denosumab前需充分考慮效益-風險比。

1.4 降鈣素(CT) 降鈣素是一種由天然的32個氨基酸組成的多肽，由甲狀腺C細胞分泌，可抑制破骨細胞的活性及骨溶解。鮭降鈣素與人降鈣素受體的親和力是人降鈣素的40倍,故在臨床治療中鮭降鈣素比人降鈣素應用更為廣泛。據(jù)歐洲藥品管理局人用藥機構委員會報告，長期使用鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤發(fā)生風險輕微增加有關，但目前仍無法肯定其確切關系，故建議連續(xù)使用鮭降鈣素時間不要超過3個月。臨床上一般用于緩解骨質疏松性骨折的急性疼痛[15]。

2 促進骨形成的藥物

甲狀旁腺素(PTH)和甲狀旁腺素相關肽(PTHrP)均通過與PTH1受體結合發(fā)揮調節(jié)骨代謝的作用。PTH1受體有兩種不同高親和力的構象，分別為R0(負責長時間激活)和RG(負責間歇性激活)[16]。PTH1受體持續(xù)激活時會增加骨吸收，而間歇性激活時則會增加骨形成。FDA批準了兩種甲狀旁腺素類似物(PTHa)用于骨質疏松癥的治療：重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段特立帕肽(Teripartide)和甲狀旁腺素相關肽類似物阿巴洛肽(Abaloparatide)。一項為期24個月的RCT研究顯示，與利塞膦酸鈉相比，特立帕肽可顯著降低患者椎體骨折的風險[17]。對糖皮質激素導致的骨質疏松癥患者的研究顯示，與阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽可明顯增加患者的骨密度[18]。對絕經后女性骨質疏松癥患者研究顯示，阿巴洛肽可顯著改善所有部位的骨密度，并可使椎體和非椎體骨折的風險下降86%和43%[19]。然而動物實驗顯示無論是特立帕肽還是阿巴洛肽均會增加大鼠骨肉瘤的發(fā)病率[20-21]，因此PTHa類藥物的使用時長建議不超過24個月，一些具有骨肉瘤潛在風險的患者也應避免使用該類藥物。

3 其他機制類藥物

3.1 活性維生素D及其類似物 不需經腎臟1α羥化酶羥化即有活性，包括α骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇，前兩者目前在臨床上應用比較廣泛，艾地骨化醇(eldecalcitol)為活性維生素D3的衍生物，現(xiàn)已在我國獲批用于治療骨質疏松癥?；钚跃S生素D及其類似物主要適用于老年人，腎功能減退患者及1α羥化酶缺乏的患者，具有提高骨密度、預防跌倒、減少骨折風險的作用[22-23]。用藥期間需要定期監(jiān)測血鈣、尿鈣水平。

3.2 抗骨硬化蛋白單克隆抗體 骨硬化蛋白(sclerostin)是由骨細胞分泌的一種糖蛋白，可通過拮抗Wnt途徑抑制成骨細胞的分化，也可通過RANKL通路促進破骨細胞的激活[24]。Romosozumab是一種抗骨硬化蛋白的單克隆抗體，不僅可以上調Wnt途徑增加骨形成，還可以阻斷RANKL通路降低骨吸收[25]。FRAME研究顯示，絕經后骨質疏松婦女使用Romosozumab治療12個月后，脊柱和髖部骨密度分別增加13.3%和6.8%，脊柱骨折和非椎體骨折風險降低73%和25%[26]。ARCH研究也顯示，與阿侖膦酸鈉相比，Romosozumab可顯著改善骨質疏松癥婦女的骨密度及骨折風險[27]。BRIDGE研究顯示在男性骨質疏松癥患者中，Romosozumab仍可以很好地改善腰椎及髖部的骨密度[28]。然而在這3個研究中，Romosozumab治療組心血管不良事件的發(fā)生率明顯增高，故Romosozumab具有潛在的增加心臟病發(fā)作、腦卒中和心血管死亡的風險，使用時應權衡Romosozumab在伴有心血管疾病患者的收益/風險比，未來也需要更多的臨床數(shù)據(jù)來進一步評估該藥的心血管安全性。

3.3 四烯甲萘醌 維生素K2的一種同型物，即可促進骨形成，又具有一定抑制骨吸收的作用。服用華法林的患者禁用。

3.4 雷奈酸鍶 為合成的鍶鹽，能同時作用于成骨細胞和破骨細胞，具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用。研究顯示，雷奈酸鍶可降低椎體和非椎體骨折發(fā)生風險[29]。2014年歐洲藥品管理局發(fā)布的雷奈酸鍶評估報告顯示，鑒于雷奈酸鍶可能引起嚴重的心腦血管不良反應，因此該藥僅用于無法使用其他藥物的嚴重骨質疏松癥患者。

4 中醫(yī)中藥

多以改善癥狀為主，常用的中成藥主要包括骨碎補總黃酮、淫羊藿苷和人工虎骨粉等。

5 用藥療程及方案

5.1 治療療程 雙膦酸鹽類藥物長期使用會增加罕見不良反應的發(fā)生風險，因此我國《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南(2017)》建議[30]，口服雙膦酸鹽治療5年或靜脈雙膦酸鹽治療3年后應評估骨折風險，如為高風險應繼續(xù)使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質疏松癥藥物，如為低風險則可以考慮實施藥物假期。2020年AACE/ACE發(fā)布的絕經后骨質疏松癥的診斷和治療指南建議[31]，對于極高骨折風險人群，口服雙膦酸鹽的療程可延至10年，唑來膦酸治療療程可延至6年，但對于非雙膦酸鹽類的骨吸收抑制劑無藥物假期。特立帕肽或阿巴洛肽療程不應超過2年，Romosozumab療程不超過1年。

5.2 聯(lián)合和序貫治療 不同抗骨質疏松藥物的作用機制不同，將抑制骨吸收和促進骨形成的藥物聯(lián)合用于抗骨質疏松癥治療似乎更為有效，然而目前并不能確定這種聯(lián)合用藥對降低骨折風險的作用，且從成本-獲益角度不推薦該聯(lián)合用藥。除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質疏松藥物一旦停止應用，療效就會快速下降；為了避免停藥所致的中斷效應，序貫治療是必要的。一項研究顯示在停用Denosumab或SERMs后，使用雙膦酸鹽類藥物繼續(xù)抗骨質疏松治療可以防止骨重塑率的快速增長[32]。ARCH研究也顯示Romosozumab治療后改為阿侖膦酸繼續(xù)抗骨質疏松治療，阿侖膦酸可維持Romosozumab治療期間的骨密度增加等[27]，這也表明不同作用機制的藥物進行序貫治療可進一步改善或維持骨量并發(fā)揮抗骨折療效。由于骨形成促進劑及Romosozumab均有療程限制，因此在這兩類藥物停藥后應序貫骨吸收抑制劑。另外，骨吸收抑制劑治療療程過長，失效或存在不良反應時也應考慮序貫治療。

6 總結

隨著對骨質疏松癥研究的不斷深入，越來越多的信號通路及作用靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，新型抗骨質疏松癥藥物也逐步多樣化。然而對于新型藥物的副作用和長期療效的擔憂導致臨床上大量骨質疏松癥患者的治療不充分。因此，臨床醫(yī)生應當全面了解新型抗骨質疏松藥物的作用機制、相關副作用、預防骨折的最佳治療時間以及不同藥物治療的序貫順序，為骨質疏松癥患者提供個體化的精準治療。