張祥毓 何曉瑾 徐婷婷 袁芳 錢斐 薛博瑜 金實(shí)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性膽汁淤積性的自身免疫性肝病，其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性以及破壞性肝內(nèi)小膽管炎[1]，首發(fā)癥狀常以乏力為主，隨著病情進(jìn)展可陸續(xù)出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝區(qū)壓痛、腹水等癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療藥物主要有熊去氧膽酸、奧貝膽酸、貝特類藥物、免疫抑制劑及生物制劑，但存在應(yīng)答不完全[2]、耐受性差[3]、價(jià)格高昂等問題。近年來，隨著研究的逐漸深入，運(yùn)用中醫(yī)藥治療PBC的優(yōu)勢不斷顯現(xiàn)。對該病的治療，眾家學(xué)說各有側(cè)重，有從肝治之者，如張瑋教授[4]等；有從膽絡(luò)治之者，如金實(shí)教授[5]等；亦有從“濕”治之者，如王彥剛教授[6]等。筆者在診療過程中常從脾入手[7]，遣方用藥常以調(diào)理脾胃、培補(bǔ)正氣為主，佐以疏利膽絡(luò)之劑，往往能取得較好的療效，不僅能有效降低患者的異常膽酶指標(biāo)，還可明顯改善患者的諸多癥狀。本文結(jié)合中醫(yī)五行理論及現(xiàn)代生物學(xué)理論，論述基于脾虛為本辨治原發(fā)性膽汁性膽管炎的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

1 脾虛為發(fā)病之本，貫穿PBC發(fā)生發(fā)展始末

1.1 從五行生克制化關(guān)系論P(yáng)BC以脾虛為本

中醫(yī)古籍中并無PBC病名，從其臨床表現(xiàn)來看，可歸屬“虛勞”“黃疸”“脅痛”“積聚”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PBC直接病位雖在肝膽，然發(fā)病與否卻取決于脾。郝娟等[8]對329例PBC患者的中醫(yī)證候分析發(fā)現(xiàn)，且證候分型以脾氣虧虛證最多，其次為肝腎陰虛證，這與PBC獨(dú)特的發(fā)病特點(diǎn)有關(guān)。

PBC呈現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象[9]，患者之父母祖輩亦?；加写思?。PBC患者大多存在先天脾胃虛弱的情況，勞逸失度、飲食失節(jié)均可加重脾胃功能失調(diào)，引起運(yùn)化失司，氣血生化乏源，正氣不足而百病皆生。且本病好發(fā)于中年女性，更多見于更年期女性[10]。女子以肝為先天，肝的疏泄之性在女子調(diào)氣運(yùn)血、開通郁結(jié)、通調(diào)膽絡(luò)方面發(fā)揮了很大的作用。肝脾同處中焦，經(jīng)絡(luò)血脈均緊密相連；而基于五行理論，肝木和脾土之間的制化推動者兩個臟腑動態(tài)平衡。若脾土偏弱不足，木克土太過，就會形成“土虛木乘”之證。正如《臨證指南醫(yī)案》中所言：“肝木肆橫，胃土必傷；胃土久傷，肝木愈橫?！薄鹅`樞·水脹》云：“鼓脹何如？岐伯曰：腹脹身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起，此其候也?！鄙n為肝氣旺，黃為脾土衰，腹筋起指腹壁絡(luò)脈怒張，青筋暴露，肝主筋，乃肝郁氣滯的表現(xiàn)。

脾雖有補(bǔ)天之功，卻易被內(nèi)外諸因所傷，飲食失宜、情志失調(diào)、勞逸失度、外感病邪均可損及脾胃。脾胃受損，健運(yùn)失職，津液輸布代謝障礙則水濕內(nèi)停，壅遏中焦。濕邪郁久而化熱，橫逆壅塞肝膽，因而肝疏泄不利，膽汁運(yùn)行不暢，阻塞膽絡(luò)，氣滯血瘀，發(fā)為此病?！夺t(yī)宗金鑒》云：“蓋肝為木氣，全賴土以滋培，若中土虛，則木不升而郁”，說的便是此“土虛木郁”之證。不論是“土虛木乘”或是“土虛木郁”，皆直指土虛。故知PBC屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，但以脾虛為病機(jī)關(guān)鍵，脾虛貫穿疾病始終。

1.2 脾虛可致免疫調(diào)節(jié)紊亂，引發(fā)PBC

PBC屬于免疫介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾為后天之本，是布散體內(nèi)精微物質(zhì)的重要臟器，是組成機(jī)體衛(wèi)氣的重要來源，具有護(hù)衛(wèi)肌表、防御外邪入侵的免疫功能。正如《靈樞·本臟》中所說:“脾堅(jiān)則臟安難傷。”《太素·臟腑第一》中也有類似的描述：“脾胃健旺，五臟安和；脾胃受損，則五臟不安?！边@些都指出脾的功能失常會影響到其余四臟的功能，導(dǎo)致機(jī)體防御病邪的能力下降。而《素問遺篇·刺法論》指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”，張仲景在《傷寒雜病論》中也提出“四季脾旺不受邪”的理論，李東垣《脾胃論》有“百病皆由脾胃衰而生”之說，這些論述都強(qiáng)調(diào)脾胃功能強(qiáng)盛則正氣充足不受邪，脾胃功能虛弱則正氣虛弱易發(fā)病。

中醫(yī)學(xué)所說脾臟的衛(wèi)護(hù)功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫功能十分相似。大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究也顯示，脾虛證與機(jī)體免疫有著密切的關(guān)系。從自身抗體角度來看，線粒體抗體是PBC的特異性抗體，線粒體抗體靶抗原是線粒體內(nèi)膜成分，大量研究也顯示脾虛證患者存在線粒體能量代謝障礙[11-12]；從免疫細(xì)胞上來看，各類免疫細(xì)胞在PBC疾病過程中都起著重要作用[13-15]，而脾虛證患者的細(xì)胞免疫、體液免疫及相關(guān)免疫功能均呈現(xiàn)較正常人明顯異常的表現(xiàn)[16-17]；從免疫器官上來看，脾虛證會導(dǎo)致動物的脾臟和胸腺發(fā)育受到抑制，其超微結(jié)構(gòu)也有明顯破壞[18-19]。臨床上PBC患者常伴隨一些基礎(chǔ)疾病如自身免疫性肝炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、過敏性鼻炎、哮喘等，這些疾病大多屬免疫性疾病，故而正是因脾虛導(dǎo)致一系列免疫調(diào)節(jié)的紊亂，進(jìn)而更易誘發(fā)PBC。

1.3 脾虛可致腸道菌群失調(diào)，引發(fā)PBC

中醫(yī)學(xué)所說“脾”不單指一臟，更是其運(yùn)化水谷、化生氣血的功能概括。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看，脾與消化吸收及腸道菌群均有關(guān)聯(lián)?！缎l(wèi)生寶鑒》曰：“治中焦，生育榮衛(wèi)，通行津液，一有不調(diào)，則榮衛(wèi)失所育，津液失所行。”脾主運(yùn)化，脾氣化水谷為精微，化水飲為津液，并轉(zhuǎn)輸水谷之精于全身各臟腑形體官竅。如若脾氣虧虛，水谷精微堆積不能轉(zhuǎn)化，腸道菌群失于濡養(yǎng)，平衡被打破，便形成腸道菌群失調(diào)，從而引起一系列癥狀如腹脹、大便稀溏或不調(diào)、消化不良等。

隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群在PBC發(fā)生發(fā)展中的重要角色被逐漸揭示[20-24]。肝臟具有來自肝動脈及門靜脈的雙重血液供應(yīng)，其中肝門靜脈系統(tǒng)主要接收腸道血液并匯至肝臟，從而使得腸道與肝臟之間存在密切聯(lián)系，形成腸—肝軸，并構(gòu)成腸道黏膜屏障，抵御腸道內(nèi)的有害物質(zhì)和病原體進(jìn)入機(jī)體。大量研究表明，腸道菌群的失調(diào)會損害腸道黏膜屏障，進(jìn)而導(dǎo)致門脈內(nèi)毒素血癥、繼發(fā)性肝損害和肝內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂。而肝功能受損后，膽汁分泌異常，肝臟的解毒功能減弱，又進(jìn)一步加重腸道菌群的失調(diào)，由此形成惡性循環(huán)。

基于中醫(yī)五行學(xué)說、免疫調(diào)節(jié)及腸道菌群等多個方面，筆者認(rèn)為脾虛作為PBC發(fā)生的起始因素，顧護(hù)脾胃是防治PBC的重中之重。

2 脾虛致多種病理產(chǎn)物生成，使PBC呈早、中、晚三期表現(xiàn)

PBC的臨床癥狀雖與病毒性肝炎較為相似，但兩者的發(fā)病特點(diǎn)卻大相徑庭，病毒性肝炎以外感濕熱毒邪為主因，而PBC卻以“脾虛”貫穿始末。

脾屬中土，主運(yùn)化，將飲食水谷轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)而奉養(yǎng)全身；肝屬風(fēng)木，主疏泄，人體津液氣血皆賴其升發(fā)之性而流轉(zhuǎn)周身，運(yùn)行無阻。生理狀態(tài)下，脾胃納化正常，氣血生化有源，可充養(yǎng)肝氣，濡養(yǎng)肝體，順其沖和之勢，更利其疏泄功能的發(fā)揮；同時(shí)肝性條達(dá)，疏利膽汁，亦使脾胃氣機(jī)升降有度，促進(jìn)脾胃對水谷精微的消化吸收和輸布功能。肝脾二臟相互為用，配合密切，共為人體疏運(yùn)協(xié)調(diào)之總軸。反之，若脾胃受損虛弱，也會影響肝臟疏泄，以致肝脾失調(diào)，氣血津液疏運(yùn)失司，膽絡(luò)阻滯而為病。

2.1 PBC早期以脾虛肝郁、氣滯絡(luò)阻為主

PBC早期，患者由于先天稟賦不足或飲食勞逸失調(diào)而損傷脾胃，致脾胃氣虛，加之憂思傷脾、惱怒傷肝，肝失疏泄，橫逆犯脾，脾虛失運(yùn)而病。脾主運(yùn)化，脾虛則水谷精微難以布散，而食欲不振，飲食難消；脾在體合肉，主四肢，脾虛則氣血生化乏源，無力濡養(yǎng)肌肉四肢，因而四末羸弱，身體乏力；脾虛又致精血化生不足，肝體失養(yǎng)，陰陽失衡，不能順其條達(dá)之性，故疏泄失職，氣機(jī)阻滯，而見兩脅脹滿不適。此期病機(jī)特點(diǎn)總屬“脾虛肝郁、氣滯絡(luò)阻”，患者肝功能檢查尚可，無明顯不適，或僅出現(xiàn)乏力以及輕微的消化不良癥狀。

2.2 PBC中期以脾虛濕滯絡(luò)阻為主

疾病發(fā)展至中期，脾胃虛損益重，無力輸布水谷精微，反而內(nèi)生濕邪，如《素問·至真要大論篇》所言：“諸濕腫滿皆屬于脾?！睗裥袄Ф羝㈥枺∵\(yùn)失權(quán)，中焦受阻，故見脘腹脹滿，惡心嘔吐，大便溏薄或黏滯不爽，舌苔厚膩；濕邪壅塞肝膽，阻塞膽絡(luò)，膽汁不得循常道而行，上行眼目為目黃，流溢肌膚為身黃及皮膚瘙癢，下注膀胱為小便黃。此期病機(jī)屬脾虛濕滯絡(luò)阻，實(shí)驗(yàn)室檢查可見明顯的肝酶、膽酶或膽紅素異常，患者乏力、消化不良的癥狀進(jìn)一步加重，且出現(xiàn)腹瀉及便溏等一系列濕滯證候。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，這是長期肝內(nèi)膽汁淤積致使機(jī)體消化吸收障礙而出現(xiàn)的脂肪瀉。

2.3 PBC末期以脾虛血瘀絡(luò)阻為主

疾病末期，脾虛生濕，濕性黏滯，最易斂邪，病情遷延，纏綿難愈。氣虛、氣滯、濕阻日久，必然導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，而致瘀血阻絡(luò)之證，出現(xiàn)面色黧黑，或見赤絲血縷，面頸部出現(xiàn)蜘蛛痣，舌質(zhì)暗有瘀斑瘀點(diǎn)，正如《景岳全書》中所言：“凡人之氣血，猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛則無有不滯者?！别鲅Y(jié)于脅下發(fā)為癥積，表現(xiàn)為脅肋部刺痛，或脅下有結(jié)塊。脾虛統(tǒng)血無權(quán)，上逆則見吐衄，下瀉則見便血尿血；中焦虛損，津液代謝障礙，聚于腹中而使腹大如鼓，可見單腹脹大而四肢干瘦，皮色蒼黃；若水飲犯溢四肢，則成水腫。此期證屬脾虛血瘀絡(luò)阻，為PBC失代償期，患者出現(xiàn)肝脾腫大、血象減少、食管—胃底靜脈曲張等門脈高壓表現(xiàn)，若失治誤治，更會出現(xiàn)血證、臌脹等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 健脾乃治PBC之要

3.1 以健脾通絡(luò)為大法治療PBC

PBC以虛為本，患者大多先天不足，其長輩宗族多有患相關(guān)疾病者，又適逢人到中年，肝腎陰虧，膽絡(luò)失養(yǎng)，本可依靠后天調(diào)攝補(bǔ)其不足，卻又因內(nèi)傷外感損傷中土，土虛木郁，肝脾失調(diào)，膽絡(luò)淤積而發(fā)病。因此，PBC的臨床治療當(dāng)以健脾通絡(luò)為基礎(chǔ)貫穿全程，隨各階段氣滯、濕阻、血瘀、水停偏重不同隨癥加減。筆者臨床以自擬健脾利膽通絡(luò)方[25]為基礎(chǔ)，藥物組成為太子參、白芍、茯苓、生麥芽、柴胡、黃芩、半夏、路路通、澤蘭、土茯苓等。方中太子參健脾益氣，白芍柔肝養(yǎng)陰，二者合用，肝脾氣陰并補(bǔ)，共為君藥；茯苓健脾兼能利濕，生麥芽疏肝又可行氣，半夏燥濕化痰，和胃降逆，三者為臣藥，輔佐君藥健脾疏肝；土茯苓、黃芩清熱解毒除濕，柴胡疏利肝膽行氣，澤蘭活血化瘀，此四者為佐藥，以制濕阻、氣滯、血瘀標(biāo)實(shí)之證。路路通活絡(luò)通經(jīng)，攜諸藥直達(dá)病所，為使藥。全方諸藥各司其職，共奏健脾調(diào)肝、利膽通絡(luò)之功。

3.2 分期論治，隨證加減，健脾通絡(luò)

具體加減時(shí)應(yīng)注意辨明虛實(shí)偏倚以及疾病所處階段。PBC早期肝郁氣滯明顯者，可加用枳殼、郁金、木香、香附等疏肝行氣以運(yùn)脾；中期濕邪為患，壅塞中焦者可加用厚樸、砂仁、白蔻仁、蒼術(shù)等化濕和胃，濕熱橫犯肝膽者則加用垂盆草、茵陳、澤瀉、車前草、大黃等清利濕熱；后期瘀血阻滯膽絡(luò)，宜加用赤芍、片姜黃、參三七等活血化瘀，通利膽絡(luò)。因PBC以脾虛為本，脾虛貫穿疾病三期，故對于脾虛甚者可加用黃芪、白術(shù)、山藥、芡實(shí)等以增強(qiáng)健脾益氣功效。

3.3 用藥輕靈，補(bǔ)而不滯，顧護(hù)脾胃

應(yīng)當(dāng)注意的是，脾虛為PBC致病之本，而祛邪藥大多性味苦寒，易于敗胃，用之宜慎，過量則會加重上腹不適、大便不調(diào)等癥狀。同時(shí)，扶正時(shí)又忌一味蠻補(bǔ)，以防滋膩礙胃，正虛邪戀，選藥宜輕靈平和，補(bǔ)而不滯。

4 典型驗(yàn)案

患者，男，24歲，2020年5月14日初診?；颊咴V3年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)100+U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase， γ-GT)300+U/L， 因無明顯不適， 未予重視。 近1年半患者乏力較重，時(shí)時(shí)欲寐，食欲不佳，大便不成形，嚴(yán)重影響正常工作、生活，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能：ALT 83.1 U/L，γ-GT 239.4 U/L，故前來就診。舌質(zhì)暗，邊有齒印，苔白膩，脈弦。西醫(yī)診斷：肝功能異常；中醫(yī)診斷：虛勞(肝脾不調(diào)證)。治法：調(diào)和肝脾，疏肝解郁，養(yǎng)血健脾，兼以降酶。方用逍遙散加減，具體用藥：醋柴胡10 g、炒白術(shù)10 g、炒白芍10 g、酒當(dāng)歸10 g、茯苓15 g、法半夏10 g、土茯苓30 g、太子參15 g、酒黃芩10 g、垂盆草30 g、防風(fēng)10 g、黃連3 g、生山藥20 g、沉香曲3 g、炙甘草3 g，21劑，每日1劑，水煎早晚分服。

2020年6月5日二診：患者訴服藥后乏力感減輕，食欲改善，大便轉(zhuǎn)調(diào)，但汗出嚴(yán)重，復(fù)查ALT已恢復(fù)正常，γ-GT仍高(295 U/L)，抗肝抗原譜提示線粒體抗體M2(±)。舌質(zhì)偏紅，邊有齒印，苔白稍膩，脈弦滑。修正西醫(yī)診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎。修正中醫(yī)證型為虛勞(脾虛膽絡(luò)瘀積證)；治法：健脾利膽通絡(luò)；方用健脾利膽通絡(luò)方加減，具體用藥：太子參15 g、炒白芍10 g、茯苓15 g、麥芽10 g、法半夏10 g、土茯苓30 g、酒黃芩10 g、醋柴胡10 g、澤蘭10 g、路路通10 g、炒白術(shù)10 g、酒當(dāng)歸10 g、防風(fēng)10 g、垂盆草30 g、黃連3 g、沉香曲3 g、生山藥20 g、麥冬10 g、炒赤芍10 g、茵陳20 g、炙甘草3 g，28劑，每日1劑，水煎早晚分服。另予熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)口服，每日1次，每次0.25 g。

2020年7月3日三診：患者訴服藥后乏力明顯改善，納食可，二便調(diào)，汗出減輕，γ-GT下降至203.3 U/L，舌脈同前。上方加浮小麥30 g、糯稻根30 g，14劑，每日1劑，水煎早晚分服?？诜魉幫?。其后以此方為基礎(chǔ)加減治療3月余，諸癥均得緩解，乏力感消失，汗出明顯減輕，食欲佳，二便調(diào)，γ-GT逐步下降至128 U/L，ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶均正常。

按 本案患者初診時(shí)以乏力為主癥，伴見食欲不佳、大便不成形，γ-GT升高，結(jié)合舌脈，當(dāng)屬肝脾不調(diào)之證，故以逍遙散為基礎(chǔ)方調(diào)和肝脾，加土茯苓、垂盆草、黃芩等藥以降肝酶。二診時(shí)查抗肝抗原譜確診為PBC，此時(shí)患者乏力、大便稀溏已有緩解，然出汗嚴(yán)重，此為衛(wèi)外不固所致，且ALT雖恢復(fù)正常，γ-GT卻較前升高，這說明患者癥狀雖有改善，但PBC進(jìn)展尚未得到控制，γ-GT久高不下為膽絡(luò)瘀阻之象。仔細(xì)詢問病史得知，患者雙親素來體弱，其外祖母亦有肝功能異常病史，因受限于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件未能明確診斷?？梢娀颊呦忍旆A賦實(shí)為不足，加之后天喜好煙酒，長期熬夜，損傷脾土，繼而濕邪內(nèi)生，橫逆肝膽，膽絡(luò)受阻；衛(wèi)氣本為水谷之悍氣，脾胃受損，水谷不化，衛(wèi)氣不充，不能固攝津液而見自汗。因此辨證為脾虛膽絡(luò)瘀積證，方用健脾利膽通絡(luò)方加減，在初診藥物的基礎(chǔ)上，加用具有利膽通絡(luò)功效的赤芍、澤蘭、路路通等藥。予患者本方聯(lián)合小劑量熊去氧膽酸治療，肝功能明顯改善，全身癥狀均得到緩解，這提示從中醫(yī)思維出發(fā)，從脾論治，以健脾利膽通絡(luò)為原則辨治原發(fā)性膽汁性膽管炎，不僅能改善患者癥狀，而且能有效降低肝酶、膽酶指標(biāo)，從而控制病情。這種中西藥聯(lián)合治療PBC的方法值得繼續(xù)探究。