李勇超，宋丹丹，胡曉晶，劉秀琴

注：先證者及其母親的基因檢測(cè)顯示c.6995G>C錯(cuò)義突變，患兒父親及胞兄不攜帶該突變

討 論Turner型X連鎖智力障礙綜合征(Turner-type X-linked syndromic intellectual developmental disorder，OMIM#309590)是一種伴X染色體遺傳疾病，多為伴X染色體隱性遺傳，而在部分家系中則呈伴X染色體顯性遺傳的特點(diǎn)[1]。1994年，Turner等[2]最先在1例患有不同程度智力發(fā)育遲緩患者家系中識(shí)別該基因突變。

HUWE1(NM_031407.6)基因位于X染色體短臂11.22處，參與細(xì)胞凋亡調(diào)控、基因組DNA損傷修復(fù)、腫瘤抑制因子調(diào)控、胚胎發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞分化增殖等重要生理過(guò)程。特別是在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中,HUWE1參與多個(gè)過(guò)程，包括神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化、細(xì)胞遷移、軸突發(fā)育及調(diào)控γ氨基丁酸能神經(jīng)元功能[3]。故HUWE1突變可影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

Turner型X連鎖智力障礙綜合征目前尚無(wú)公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要臨床表現(xiàn)包括：(1)智力障礙，男性患者表現(xiàn)為中至重度智力遲緩，雜合子女性患者常表現(xiàn)為輕度智力遲緩；(2)語(yǔ)言發(fā)育落后或失語(yǔ)；(3)身材矮小；(4)特殊面容及骨骼受累：長(zhǎng)臉、寬鼻尖、深陷眼、內(nèi)眥贅皮、手腳小、重疊趾、脊柱側(cè)凸、膝關(guān)節(jié)攣縮等；(5)眼部異常表現(xiàn)：斜視、遠(yuǎn)視、散光和視網(wǎng)膜病。男性患者可有隱睪[1]。本例患兒1月齡，具有典型的特殊面容：眼裂小，眼裂上斜，額頭高，寬尖鼻，下頜小，外耳大，伴電解質(zhì)代謝紊亂(低鈣血癥、高磷血癥、高鉀血癥)、代謝性酸中毒、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、腎功能不全，符合本病臨床表現(xiàn)。

目前，文獻(xiàn)已報(bào)道的HUWE1突變類型包括錯(cuò)義突變、剪接突變及HUWE1基因受累的Xp11.22微重復(fù)綜合征[4]。國(guó)內(nèi)僅有1例HUWE1錯(cuò)義突變患兒的報(bào)道，2例累及HUWE1的Xp11.22微重復(fù)綜合征導(dǎo)致智力障礙的患者家系報(bào)道，發(fā)病率尚不清楚[5-7]。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，未見(jiàn)有Turner型X連鎖智力障礙綜合征合并腎功能不全的臨床病例報(bào)道。既往研究表明，HUWE1在腎臟中廣泛表達(dá)，通過(guò)研究單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)小鼠中HUWE1和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的表達(dá)指出HUWE1參與介導(dǎo)EGFR的泛素化與降解，故HUWE1的突變則可能會(huì)在腎臟早期發(fā)育過(guò)程中，通過(guò)調(diào)控EGFR的泛素化降解影響表皮生長(zhǎng)因子(EGF)調(diào)控腎臟發(fā)育過(guò)程[8-9]。亦有研究指出，HUWE1泛素連接酶參與介導(dǎo)集合管主細(xì)胞頂端膜上皮Na+通道(ENaC)的泛素化,而對(duì)ENaC數(shù)目進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而影響Na+的重吸收，K+的排泄[10]。本例患兒表現(xiàn)為高血鉀、低鈣血癥、高磷血癥、代謝性酸中毒，提示其電解質(zhì)紊亂可能與腎臟發(fā)育不全及HUWE1介導(dǎo)ENaC的泛素化相關(guān)。

而在治療方面，Turner型X連鎖智力障礙綜合征尚無(wú)特效治療，主要根據(jù)出現(xiàn)的病變以對(duì)癥治療為主，如糾正酸中毒、電解質(zhì)代謝紊亂，神經(jīng)系統(tǒng)需要予以康復(fù)治療；眼部異常必要時(shí)需采用手術(shù)治療；該病患兒易合并全面發(fā)育遲緩，應(yīng)定期評(píng)估發(fā)育情況。早期進(jìn)行干預(yù)治療能夠有效促進(jìn)全面發(fā)育遲緩患兒智力和運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育，改善患兒的預(yù)后。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)1個(gè)HUWE1基因新發(fā)的致病突變位點(diǎn)，擴(kuò)展了Turner型X連鎖智力障礙綜合征HUWE1基因變異譜，對(duì)于伴有特殊面容、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及代謝障礙的嬰幼兒，需注意本病的可能，完善分子遺傳學(xué)檢查是非常有必要的。