鐘小毅，侯婷，王玉

1河北大學臨床醫(yī)學院，河北 保定 071000；2河北大學附屬醫(yī)院兒科

Nesfatin-1是日本學者OH-I首先發(fā)現(xiàn)的一種多肽類激素，是由核連蛋白2（NUCB2）水解產生的肽段［1］，水解還得到了另外兩個片段，分別命名為Nesfatin-2、Nesfatin-3，目前這兩個片段的生物學功能尚不清楚［2］。最初在室旁核、孤束核和弓狀核等食物攝取調節(jié)性腦核中樞中檢測到Nesfatin-1，在隨后研究中，外周的胃腸黏膜、脂肪組織、心肌細胞以及生殖系統(tǒng)如睪丸、附睪、卵巢、子宮中亦檢測到Nesfatin-1分布。Nesfatin-1具有抑制攝食、抗炎、促細胞凋亡、調節(jié)糖脂代謝等生物學作用。Nesfatin-1包含3個結構域，其中發(fā)揮抑制攝食的關鍵區(qū)域為M30。目前，對介導Nesfatin-1的受體尚無定論，放射自顯影技術發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1在大腦區(qū)域與125i-Nesfatin-1廣泛結合，但不能據此推測其為Nesfatin-1的受體［3］?，F(xiàn)就Nesfatin-1的生物學作用研究進展綜述如下。

1 抑制攝食、調節(jié)糖脂代謝，治療代謝性疾病及呼吸系統(tǒng)疾病

1.1 糖尿病基礎研究表明，注射Nesfatin-1后的大鼠會出現(xiàn)攝食減少、體質量降低；靜脈注射Nesfatin-1后的高血糖小鼠會持續(xù)性地出現(xiàn)血糖水平下降，這一下降過程可維持6 h之久；Nesfatin-1還可活化信號轉導通路，從而改善肥胖動物模型小鼠的胰島素敏感性。推測Nesfatin-1與機體的糖脂代謝及胰島素抵抗有關［4-5］。但現(xiàn)有研究結果顯示，血Nesfatin-1水平與糖尿病的關系結論不一［6］。

1.2 單純性肥胖Nesfatin-1是直接發(fā)揮生理效應的一種激素，不同于其他激素通過產生各種不適反應而降低食欲，其減少人體能量攝入通過負性調節(jié)作用而減少多巴胺能神經元的活動。研究表明，肥胖者體內Nesfatin-1水平較健康人低，可能是低水平Nesfatin-1不僅不能抑制攝食反而會增加攝食行為，而且還可減少脂肪動員活動，從而導致機體能量正平衡，促進脂肪堆積，誘導肥胖發(fā)生［7-8］。

1.3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征何悠等［9］研究表明，相較于健康人群，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清內Nesfatin-1水平明顯升高，且Nesfatin-1水平與疾病嚴重程度呈正相關。Nesfatin-1可調節(jié)糖脂代謝，與糖尿病的發(fā)生有關，而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)病的獨立危險因素之一即為糖尿病。Nesfatin-1廣泛分布于下丘腦及情緒調節(jié)中樞，與下丘腦-垂體軸的功能關系密切，而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者可由于睡眠結構改變引起下丘腦-垂體軸的功能失調，導致Nesfatin-1水平異常，而Nesfatin-1水平紊亂會通過調節(jié)情緒和交感神經活性等作用影響阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者出現(xiàn)反饋性病情加重，從而形成負性循環(huán)。

2 抗炎促凋亡，治療炎癥性疾病及其腫瘤

2.1 股骨頭壞死研究表明，對雌激素缺乏相關骨質疏松動物模型大鼠應用Nesfatin-1，可提升大鼠骨鈣素及骨堿性磷酸酶水平［10］，提示Nesfatin-1有調節(jié)骨代謝的生物學作用。龐士龍等［11］研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1水平在股骨頭壞死患者中明顯升高，這可能是由于高水平的Nesfatin-1會刺激炎癥因子釋放，如IL-18、CRP，這些因子是股骨頭壞死患者關節(jié)內參與滑膜炎癥的關鍵因子；另外，Nesfatin-1還可通過其調節(jié)骨代謝的生物學作用抑制骨細胞生成，從而導致股骨頭的病變。

2.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病基礎研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1有誘導炎癥因子產生、促進細胞凋亡的作用，可促進動物模型大鼠的血管重塑，在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起促進作用［12］。研究顯示，冠心病患者血清Nesfatin-1水平較健康對照組明顯降低［13］。在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病包括慢性冠脈疾病、急性冠狀動脈綜合征病程中，慢性炎癥反應均發(fā)揮重要作用，炎癥反應刺激炎癥因子表達，從而抑制Nesfatin-1分泌。但當發(fā)生心肌梗死時，Nesfatin-1可通過環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶G等通路來降低心臟灌注的劑量依賴性，減少心臟缺血再灌注后的心肌損傷，從而發(fā)揮減少梗死面積、保護心臟的作用。

2.3 惡性腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但Nesfatin-1對不同腫瘤細胞增殖信號通路的影響不同［14-15］。在乳腺癌中，Nesfatin-1可促進MCR-7細胞株和ER-SK-BP-3細胞株的增生、轉移及浸潤；在卵巢癌中，Nesfatin-1可通過RhoA/ROCK通路抑制HO-8910細胞株的增殖，誘導細胞凋亡；在膀胱癌中，Nesfatin-1可增強T24細胞株的細胞增殖、遷移和侵襲能力；在結腸癌中，Nesfatin-1可通過LKB1/AMPK/TORC1/ZEB1途徑促進癌細胞遷移及侵襲；在胃癌中，Nesfatin-1可調控RhoA/ROCK通路促進胃癌細胞的增殖。

2.4 腦血管病在發(fā)生腦損傷后腦組織會產生多種炎癥因子，其中一種即為Nesfatin-1，Nesfatin-1參與多種神經系統(tǒng)疾病的炎癥反應，包括缺血缺氧性腦病、腦出血、腦梗死等。研究表明，Nesfatin-1對腦損傷及腦損傷后所產生的精神意識異常均有一定的保護和緩解作用，但其發(fā)揮作用的具體機制尚不明確，可能與炎癥因子釋放、細胞凋亡、氧化應激、ATP減少等有關［16-18］。

2.5 壞死性小腸結腸炎炎癥因子活化、氧化應激與壞死性小腸結腸炎的發(fā)病機制相關。Nesfatin-1在胃腸中通過抗炎發(fā)揮保護作用，當胃上皮細胞中Nesfatin-1被敲除后，胃炎的發(fā)生風險明顯增高。邱紅等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在壞死性小腸結腸炎早產兒腸組織及脂多糖誘導的壞死性小腸結腸炎結腸細胞中Nesfatin-1表達降低，Nesfatin-1的過表達可減弱脂多糖誘導的壞死性小腸結腸炎結腸細胞的炎癥反應。Nesfatin-1通過靶向TLR4介導炎癥反應抑制脂多糖誘導的免疫反應，TLR4的轉染可促進脂多糖誘導的腸上皮HCoEpiC細胞炎癥因子（IL-6、TNF-α、NLRP3）的表達升高，而Nesfatin-1可抑制TLR4信號的激活，從而阻斷TLR4所介導的炎癥，降低腸炎的發(fā)生。

3 調控精神心理，治療神經及心理性疾病

3.1 抑郁癥部分抑食及促食源性神經遞質不僅可調節(jié)食物的攝取，亦具有調節(jié)情緒和壓力的作用。研究表明，Nesfatin-1作為一種食物攝取抑制因子具有情緒調節(jié)的功能［20］。在胃癌動物模型小鼠的尾靜脈中注射Nesfatin-1可引起動物模型的抑郁樣行為。目前認為，抑郁的發(fā)病與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能過度激活相關，而下丘腦-垂體-腎上腺軸功能過度激活可影響下丘腦多受體平衡系統(tǒng)，Nesfatin-1可通過調節(jié)下丘腦相關信號分子調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，進而影響抑郁癥的進展。其他疾病后抑郁如腦卒中后抑郁可能與原發(fā)病灶相關，分泌調節(jié)機體情緒反應的神經遞質如5-羥色胺、去甲腎上腺素等的神經細胞位于腦干位置，當原發(fā)病灶與其重合時，導致抑郁的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 功能性胃腸病功能性胃腸病是在生理、心理和社會相互作用下而產生的消化系統(tǒng)功能性的綜合病征，目前考慮發(fā)病機制與內臟高敏感、精神心理因素、腦-腸軸通路等有關。研究發(fā)現(xiàn)，功能性胃腸病患者血Nesfatin-1水平明顯高于健康人群，且其中伴有精神狀態(tài)異常者血Nesfatin-1水平高于不伴有精神狀態(tài)異常者［21］；對功能性胃腸病患者使用抗抑郁藥物米氮平治療后發(fā)現(xiàn)，其血Nesfatin-1水平較治療前下降。研究表明，Nesfatin-1可能通過調節(jié)5-HT水平間接參與內臟高敏性的調控。動物實驗發(fā)現(xiàn)，向大鼠腹腔注射Nesfatin-1可降低胃竇的運動指數，延長十二指腸Ⅲ期的收縮電位，從而起到抑制胃腸運動的作用［22］?？傊琋esfatin-1參與功能性胃腸病的發(fā)生可能通過多方面進行調控，如對精神心理的調節(jié)、內臟敏感性的調節(jié)及直接影響胃腸道功能。

3.3 原發(fā)性癲癇基礎研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可刺激中樞神經元發(fā)生超極化和去極化，且其表達與神經元的興奮性呈正比。研究表明，癲癇發(fā)作時Nesfatin-1、S100B、腫瘤壞死因子-α等神經肽的分泌會明顯升高，但治療后發(fā)現(xiàn)這些神經肽水平逐漸降低，考慮包括Nesfatin-1在內的神經肽激素影響神經電活動的興奮性，從而誘導癲癇的發(fā)生、發(fā)展［23］。

4 調節(jié)內分泌軸，治療內分泌疾病

4.1 特發(fā)性矮小癥動物實驗發(fā)現(xiàn)，向大鼠側腦室注射Nesfatin-1后其循環(huán)中生長激素釋放激素（GHRH）、生長抑素（SS）、生長激素（GH）、胰島素樣生長因子（IGF-1）等均降低，提示Nesfatin-1對生長類激素有抑制作用。研究表明，Nesfatin-1水平與新生兒的出生體質量呈負相關，據此推測Nesfatin-1亦參與機體生長的調控［24］。另有研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1與特發(fā)性矮小癥患者的BMI存在相關性，但這種相關性目前尚不明確。

4.2 多囊卵巢綜合征研究表明，性激素、胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征發(fā)生、發(fā)展相關［25］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可調節(jié)初情期動物血清黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的分泌；Nesfatin-1可能通過下丘腦-垂體-性腺軸影響性激素的分泌。多囊卵巢綜合征患者血清中Nesfatin-1水平較健康女性降低的原因之一是有胰島素抵抗。提示Nesfatin-1在多囊卵巢綜合征發(fā)病機制起重要作用。

5 其他作用

動物實驗表明，向大鼠靜脈注射Nesfatin-1后，外周動脈阻力增加；向大鼠側腦室注射Nesfatin-1，平均動脈壓相應提高［26］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓患者血Nesfatin-1水平升高，且升高幅度與疾病嚴重程度呈正相關。目前，Nesfatin-1如何影響血壓水平尚無確切定論。有研究認為，高血壓的發(fā)生可能與全身性炎癥相關，Nesfatin-1是否通過其抗炎作用影響高血壓的發(fā)生仍需繼續(xù)研究。

綜上所述，Nesfatin-1具有抑制攝食、抗炎促凋亡、調節(jié)糖脂代謝等多種生物學作用，在疾病發(fā)生中起重要作用。目前，Nesfatin-1的特異性受體尚未確定，對Nesfatin-1進行深入研究還有一定困難。