楊堰焯 蔡薇 劉昊凌

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心源性猝死(SCD) 是指急性癥狀發(fā)作后1 h內發(fā)生心臟原因引起的意外死亡〔1〕?；颊叩乃劳龀o預兆且進展迅速。糖尿病本身由于動脈粥樣硬化、缺血性心臟病和心力衰竭、神經刺激等原因造成心血管系統(tǒng)受損致使SCD的發(fā)病率比非糖尿病患者風險增加2～10倍〔2,3〕。其他方面例如1型糖尿病(T1DM)患者可能患有多種亞臨床心臟病，在這些患者中，嚴重的代謝性失代償可能引起心律失常、心搏驟停。此外心臟自主神經病變是糖尿病(DM)的嚴重并發(fā)癥，與交感神經和副交感神經失衡有關，也是造成SCD風險增加的很重要原因〔4～6〕。心電圖(ECG)作為一種非侵入性操作方便的檢查，可用于高血壓和DM患者的心血管危險分層〔7〕，另一方面心電圖上表示復極化的指標在預測心律失常、心血管系統(tǒng)受損，對預測SCD的發(fā)生有重要作用〔8〕。本文闡述了關于心電圖復極化指標T波交替(TWA)、QT間期、QT間期(QTc)、QT離散度(QTd)、JT峰、Tp-e間期、Tp-e/QTc在DM及DM并發(fā)癥中對SCD預測的臨床重要性及預測不良心臟事件的可能機制。

1 TWA

TWA表示心臟復極的時空異質性，在心電圖中的表現為同一導聯ST段或T波的形態(tài)振幅及極性出現逐搏交替變化，排除心外因素影響，T波振幅相差1 mm，肉眼不能分辨時(即微伏級電壓)時，稱微伏級T波電交替(MTWA)〔9〕?，F今在大規(guī)模的臨床研究技術中TWA主要測量方法是頻譜法和修正移動平均法(MMA)，頻譜方法是在平板實驗中進行，陽性標準為105 次/ min<心率<110 次/ min，T波交替幅度≥1.9 μV且持續(xù) 2 min以上，交替率>3。修正平均法(MMA)利用24 h動態(tài)心電圖，陽性標準:心率≤120次/min，T波交替幅度≥47 μV〔10〕。兩者均可檢測到MTWA及宏觀TWA〔11〕。其中MMA法較頻譜法來說在于測試過程中不需要心率穩(wěn)定或升高到一個目標值。但相對不足可能會受到模擬真實復極交替值的T波變化的干擾。 可以利用胸前導聯，特別是V3～V6導聯作為首選導聯，因為它們最大限度地減少了由偽影引起的測量誤差。但無論是在同一人群還是在總體研究中，頻譜法和MMA法產生的危險比是相似的〔12〕。另一方面TWA被發(fā)現是致命性室性心律失常的潛在危險因素，是心臟性猝死的最強預測因子之一，原因是TWA反映復極異質性并通過放大復極的異質性而成為心律失常發(fā)生的機制，研究發(fā)現TWA水平越高，患心律失常的風險就越大，TWA陽性的患者5年心臟死亡的概率是對照組的10.7倍〔13〕。在ACCORD后續(xù)研究中發(fā)現DM患者中易觀察到這種T波變化，患有TWA的參與者全因死亡的風險增加。并且這種關系在有先天冠心病史的個體中被發(fā)現是最強的，原因可能是TWA反映潛在的動脈粥樣硬化性心血管疾病，或者可能代表一種良性的電解剖變異、心室肥厚或復極分散〔14〕。TWA目前研究發(fā)現受心肌缺血、心率加快、呼吸頻率、室性期前收縮都會使其增強。阻斷β腎上腺素能受體、去交感神經及迷走神經和脊髓刺激，可降低室性快速性心律失常的易感性，降低TWA幅度〔15〕。Nearing等〔16〕研究發(fā)現利用慢性迷走神經刺激可以廣泛而持久的改善TWA幅度。研究證實TWA在2型糖尿病(T2DM)中可以檢測出無癥狀患者的早期微妙心肌結構改變和功能障礙，利用已經確診的心臟纖維化指標超聲背向散射積分(IBS)，發(fā)現TWA的增高與左心室的結構有關，從而影響心臟收縮及舒張〔17〕。此外Puljevic等〔18〕研究表明非糖尿病患者中已經證實與動態(tài)心電圖檢測到的ST-T相比，MTWA能夠更早、更準確地檢測到心肌缺血。最佳的敏感性和特異性分別是86.53%和95.91%。

TWA存在技術和電生理限制：①心房顫動的患者；②頻繁出現的心房或心室異位、過度運動偽影的患者。因為TWA依賴于心率，所以對于未達到目標心率的患者TWA并不適用，另一方面β-受體阻滯劑和抗心律失常藥物的使用也會降低MTWA的敏感性，此外在心力衰竭的風險分層中使用MTWA還沒有被發(fā)現是普遍有效的〔19〕。

目前關于DM引起猝死主要集中于：①繼發(fā)于動脈粥樣硬化加速發(fā)展的DM患者冠狀動脈疾病風險升高。②DM也增加了獨立于缺血性心臟病的SCD風險。③DM患者可能患有多種亞臨床心臟病?？梢奣WA在這樣幾方面均具有重要意義，雖然TWA在DM人群中研究相對較少，但在非DM患者的心血管事件已經很多，因此有待進一步前瞻性研究在DM患者中研究。

2 QT間期及校正后的QT間期(QTc)

QT間期反映了心室除極和復極的時間總和〔20〕，QT間期在心電圖上表現為QRS波群最早出現和T波結束之間的時間〔21〕。為了消除心率對QT間期影響，常經心率校正，稱為QTc〔22〕。QT間期及QTc測量通常是在Ⅱ導聯進行的，因為在該導聯中復極向量通常為單個波，而不是離散的T波和U波。由于T波在Ⅱ導聯并不總是容易測量，V5、V6或Ⅰ導聯也可用于其測量〔23〕。2015年發(fā)布的最新歐洲心臟病學會指南建議男性和女性的上限和下限分別為480 ms和360 ms，并且發(fā)現發(fā)生惡性室性心律失常的風險在QT間期的任何一個極端都會增加，例如長QT綜合征和短QT綜合征(LQTS和SQTS)〔24〕。QTc目前為止常用計算公式：①Fridericia公式即QTc=QT/RR1/3；②Bazett公式即QTc=QT/RR1/2；③Framingham公式即QTc=QT+0.154(1-RR)；④Hodges公式即QTcH=QT+105(1/RR-1)7；⑤Rautaharju公式即QTc=QT-0.185(RR-1)+k(k=男性+0.006 s，女性+0 s)〔25〕。一項研究通過速率校正性能及它們對死亡率風險評估的影響對5個公式進行比較，發(fā)現Fridericia和Framingham的校正效果最佳，能更好地預測30 d全因死亡率，并且發(fā)現心率緩慢的患者中Fridericia公式優(yōu)于Bazett公式〔22〕。目前導致QTc延長的機制是His-Purkinje系統(tǒng)去極化提前，從而引起心律失常、心室顫動和SCD的發(fā)生。原因是心肌中的M細胞復極持續(xù)時間顯著延長，心外膜甚至心內膜中的心肌細胞在從絕對不應期恢復后可以被重新刺激，導致室性心律失常〔19〕。在近期另一項研究表明12導聯心電圖中均出現了期前收縮后短暫的QT間期延長，最終患者都發(fā)生了惡性心律失?；蜮馈?6〕，可見QT間期可以用來預測心源性猝死。在DM大血管并發(fā)癥研究中一項長達13.9年T2DM前瞻性研究中發(fā)現QTc間期增加1個標準差(SD)與全因死亡風險增加18%和心血管死亡風險增加29%相關，QTc間期延長可作T2DM為患者全因和心腦血管病死亡率的獨立相關預測因子〔27〕。研究證實QTc與T2DM患者左心室射血分數(LVEF)顯著降低有關(平均17.3個月)〔28〕。但也有研究持相反意見，例如Framingham心臟研究及大型芬蘭研究則認為QTc死亡率、SCD、致命的心血管事件無關〔19〕。另外有學者認為QTc沒有提供心臟復極異質性的信息，然而正是復極異質性增加了心律失常的風險，或者當整個心肌的APD延長不均勻或觀察到不和諧的交替時，也容易導致心律失常，可見這兩種情況都會導致單向傳導阻滯和折返而導致猝死的發(fā)生〔29〕。伴有嚴重微血管并發(fā)癥的T2DM患者中發(fā)生QT間期延長所致的危及生命的心律失常的風險較高，并且隨著視網膜病變或腎病的進展，QTc值逐漸延長〔30〕。另外兒童DM酮癥酸中毒患者的嚴重程度和酸中毒的惡化與QTc延長的增加有關〔31〕。在DM自主神經病變研究中，QTc使用的切點(380 ms)對T2DM的心臟自主神經病變(CAN)患者具有較高的特異性(均為79%)〔32〕。

QTd為心電圖上任意兩個導聯中QT間期的最大差值。它以前被認為反映了復極化的異質性，盡管后來的研究表明，它更有可能是復極化正常的一般測量，而不是檢測到特定的異常〔33〕。盡管如此，QTd已經被證明是DM患者致命和非致命心血管事件的預后標志，無論他們是否合并高血壓，并且在這方面優(yōu)于QTc間期〔34,35〕。近期另一項研究表明對于可預測在QTd增加可以預測T2DM受試者的心血管死亡率，與之前部分研究是一致。但也有研究認為QTd僅可有效識別女性的心臟死亡率，而不能識別男性〔36〕。另外在一項23年的隨訪研究中發(fā)現QTD是T1DM心血管發(fā)病率和死亡率的獨立預測因子〔37〕。可見QTd也存在其不容忽視的臨床意義。

3 JT峰

JT峰僅反映心室早期復極化，是QT間期的子間期。JT峰的測量是QRS結束(J點)和T波頂點(T峰)之間的時間間隔〔38〕。研究發(fā)現在同一人群中DM患者反映復極異常的JT峰(12.7%)比QTc(7.3%)更加敏感，更具預測性〔39〕?？梢奐T峰可以用來對QTc進行補充，可以與QTc聯合應用應用于糖尿病患者心源性猝死的預測。

4 Tp-e間期與Tp-e/QTc比值

Tp-e間期是心肌復極新參數，用來反映心肌晚期復極化〔40〕。在Ⅱ導聯和V5導聯測量已被證明更準確。并且不受心率影響，一部分學者認為是跨室壁復極離散度的反映〔41〕，原因是從心肌不同層分離的細胞顯示，心內膜、心外膜和心肌中M細胞，盡管這些心肌細胞在形態(tài)上相似，但它們表現出不同的電生理特征。心肌中M細胞通常具有最長的動作電位持續(xù)時間。最早完成復極化的是心外膜細胞。T波的峰值代表心外膜動作電位的結束，T波的結束代表心肌中動作電位的結束。因此Tp-e區(qū)間是復極離散度的反映〔42〕。也有學者研究表明為復極彌散的整體指標〔43〕。Tp-e間期在心電圖中表示為T波峰值和終點之間的距離〔44〕。已經證實Tp-e延長可以預測長QT綜合征患者發(fā)生尖端扭轉型室速〔24〕，可見Tp-e延長與致命性心律失常發(fā)作從而引發(fā)猝死密切相關。但Tp-e的主要局限性源于其依賴心臟的性質，導致個體間的變異性，所以提出了Tp-e/QTc比值，比值愈大，說明相對不應期所占比例愈大，發(fā)生折返概率愈大，愈容易發(fā)生惡性室性心律失常。Erken等〔45〕證實Tp-e間期和Tp-e/QTc與T2DM患者微血管并發(fā)癥的存在和嚴重程度(根據視網膜和蛋白尿嚴重程度)相關。目前Tp-e應用多見于非DM患者，與QT間期相比，隨著體重增加Tp-e更穩(wěn)定，并且Tp-e可以反映冠狀動脈的狹窄程度和病變范圍，是判斷冠心病患者心肌缺血程度的指標。這一方面對于腎功能惡化及造影劑過敏的DM腎病患者，無疑是巨大的受益。另一方面可用來鑒別良惡性心律失常方面，良性室性期前收縮(VPC)和惡性多形性室性心動過速(PVT)患者相比，PVT患者Tp-e間期和Tp-e/QT比值明顯增加〔45〕。同時Tp-e間期與運動引起的室性心律失常和SCD有關。Tp-e間期延長的SCD的風險增加1.14倍〔41〕，DM患者常常需要規(guī)律運動，因此Tp-e可用于運動指導，使DM患者運動更加個體化。

利用心電圖上復極化的指標預測心源性SCD有其自身優(yōu)勢，如無創(chuàng)、廉價、便捷，由于DM患者在門診就診更為普遍且就診人數龐大，并且DM本身極易引起血管等方面并發(fā)癥，而使得猝死風險顯著增加，若在心電機中加入心室復極參數，創(chuàng)新的同時一方面無須引入新設備消耗成本，另一方面醫(yī)護人員無須額外花費時間精力學習如何使用新設備，患者也在不增加醫(yī)療負擔的同時早期發(fā)現易患猝死的風險，從而早期防治，但目前為了提高其準確性及預測性仍有待進一步的侵入性電生理研究來探索這些非侵入性心電圖標志物與不同臨床風險狀況的相關性，并探索它們在重要心律失常狀況(如心肌疾病)中的風險分層用途。從而鼓勵心電圖在預測DM患者心源性猝死方面的臨床應用，以改善DM患者發(fā)生SCD的風險評估。