馬翠 黃燕鳳 戴霞 (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530021)

據(jù)估計(jì)到2040年，全球糖尿病患者將增至6.42億人〔1〕。而中國(guó)的糖尿病發(fā)病率也出現(xiàn)上漲勢(shì)頭，且發(fā)病率是全球最快速增長(zhǎng)的國(guó)家之一〔2〕。據(jù)報(bào)道，在20世紀(jì)80年代，糖尿病患病率不到1%，但在過(guò)去幾年中，患病率急劇上升至9%～12%，目前已達(dá)1.1億人，居全球首位〔3，4〕。與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)病率也出現(xiàn)了急劇上升趨勢(shì)〔5〕。

糖尿病足(DF)是糖尿病患者最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一〔6〕。DF是因糖尿病患者神經(jīng)和血管病變?cè)斐傻淖悴繚儭⒏腥竞徒M織破壞，其發(fā)病率、死亡率和截肢率都很高〔7〕。給糖尿病患者及其家庭造成不良的影響，甚至給社會(huì)醫(yī)療資源帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，DF在糖尿病患者中的患病率為12%～25%，隨著DF危險(xiǎn)因素的增加，甚至可高達(dá)19%～34%，是正常人群的11倍〔6，8〕。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)告稱(chēng)，每年將新增910萬(wàn)～2 610萬(wàn)DF患者〔9〕。這些數(shù)字令人擔(dān)憂(yōu)，因?yàn)镈F的增長(zhǎng)率直接影響其死亡率的增加。與沒(méi)有足部創(chuàng)傷的糖尿病患者相比，DF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍〔10〕。英國(guó)一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究表明，DF患者1年內(nèi)、5年內(nèi)的死亡率分別為5%、42%〔10〕。其次，DF的治療費(fèi)用約占糖尿病治療總費(fèi)用的三分之一，據(jù)估計(jì)DF的直接醫(yī)療費(fèi)用為11 789億元人民幣(1 760億美元)，甚至更高〔11，12〕。不幸的是，即使DF患者花費(fèi)高昂的費(fèi)用治療后，效果并不理想。DF潰瘍愈合后，復(fù)發(fā)率也很常見(jiàn)。研究報(bào)道，1年內(nèi)、3年內(nèi)、5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率分別為40%、60%、65%〔9〕。另外，研究調(diào)查顯示，糖尿病患者截肢的發(fā)生率為非糖尿病患者的10～30倍〔13〕。截肢后患者死亡率也很高，研究報(bào)道，DF截肢患者1年內(nèi)死亡率為13%～40%，5年內(nèi)死亡率為39%～80%〔14～16〕。因此，積極探索有效治療DF的手段，對(duì)預(yù)防和防治糖尿病患者的截肢率、死亡率具有重要的價(jià)值和意義。

1 脛骨橫向骨搬移術(shù)的原理及發(fā)展歷程

20世紀(jì)80年代，蘇聯(lián)外科大夫Ilizarov首次提出脛骨橫向骨搬移術(shù)。為了評(píng)價(jià)牽張速率和牽張頻率對(duì)肢體延長(zhǎng)過(guò)程中成骨的影響，在犬腿的脛骨分別采用不同的牽張速率(0.5 mm/d、1.0 mm/d、2.0 mm/d)和不同的牽張頻率(1步/d、4步/d、60步/d)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，分別在開(kāi)放截骨和閉合截骨后進(jìn)行牽張，對(duì)骨骼肌、骨組織、平滑肌、筋膜、皮膚、神經(jīng)和血管進(jìn)行研究。結(jié)果表明，0.5 mm/d的牽張常導(dǎo)致延長(zhǎng)骨的過(guò)早愈合，2.0 mm/d的牽張常導(dǎo)致不良結(jié)局。以1.0 mm/d的速率效果最好。此外，還觀(guān)察到頻率越大，結(jié)果越好〔17，18〕。后經(jīng)過(guò)臨床研究已證實(shí)Ilizarov脛骨橫向骨搬移術(shù)所蘊(yùn)含的原理是“再生”現(xiàn)象，包括骨骼、肌肉、神經(jīng)、血管等組織在內(nèi)的所有組織都是可以再生出來(lái)的，這也是脛骨橫向骨搬移術(shù)的原理〔19〕。而在21世紀(jì)初，由我國(guó)Ilizarov技術(shù)研究與應(yīng)用學(xué)會(huì)副主任委員曲龍教授借鑒Ilizarov “再生”現(xiàn)象的原理，首次研發(fā)出脛骨橫向搬移血管再生術(shù)的手術(shù)器械及手術(shù)方案并首次將該技術(shù)應(yīng)用到下肢血栓性脈管炎的治療中，治療效果較好〔20〕。早期該技術(shù)主要應(yīng)用在骨髓炎〔21，22〕、下肢畸形〔23，24〕、骨折〔25，26〕、肢體延長(zhǎng)〔27，28〕等治療中?；ㄆ鎰P等〔29〕首次將該技術(shù)運(yùn)用在不同程度瀕臨截肢的DF潰瘍患者中，保肢效果達(dá)到90%以上，有效避免DF潰瘍患者截肢，推薦不同程度的DF潰瘍患者采用該技術(shù)可進(jìn)行保肢治療。

2 DF的病因及發(fā)病機(jī)制

DF是糖尿病進(jìn)展晚期的具有破壞性的并發(fā)癥之一。在一項(xiàng)大型的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，DF的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括創(chuàng)面、DF病程、復(fù)發(fā)創(chuàng)面、創(chuàng)傷性和周?chē)鷦?dòng)脈血管疾病〔30〕。雖然DF疾病的病因是多因素的，但有三個(gè)主要因素，即神經(jīng)病變、周?chē)懿∽兒透腥緦?dǎo)致的潰瘍形成和組織壞死〔31〕。此外，還有血糖控制不佳、吸煙、足部畸形、足部受力情況和負(fù)重、糖尿病腎病透析的患者等因素〔32，33〕。

目前，DF潰瘍的病理生理有神經(jīng)、血管和免疫系統(tǒng)成分，這些成分都與糖尿病的高血糖狀態(tài)有直接的關(guān)系〔34，35〕。研究報(bào)道，血糖升高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞參與蛋白糖基化反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺血〔36，37〕。神經(jīng)細(xì)胞的變化主要表現(xiàn)在足部的運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)和感覺(jué)成分上。足部肌肉運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷可能會(huì)導(dǎo)致外側(cè)肌和伸肌的失衡，并最終導(dǎo)致皮膚潰瘍。自主神經(jīng)的損傷會(huì)損害汗腺功能，腳的保濕能力可能會(huì)降低，導(dǎo)致表皮破裂和皮膚破裂，最后，由于周?chē)杏X(jué)減弱，患者可能不會(huì)注意到足部傷口〔38〕。導(dǎo)致DF部潰瘍的血管變化與高血糖誘導(dǎo)的足部外周動(dòng)脈變化相關(guān)，并開(kāi)始于細(xì)胞水平，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞〔39〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張劑減少，同時(shí)，血漿血栓素A2水平升高，導(dǎo)致周?chē)鷦?dòng)脈的血管收縮和血漿高凝狀態(tài)，進(jìn)一步增加潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)〔40〕。免疫變化會(huì)導(dǎo)致DF部潰瘍愈合速度減慢，在DF潰瘍患者中觀(guān)察到抑制愈合的T淋巴細(xì)胞凋亡增加，最終導(dǎo)致DF潰瘍愈合障礙〔41〕?？傊?，評(píng)估和診斷DF患者應(yīng)根據(jù)其危險(xiǎn)因素，有計(jì)劃地評(píng)估動(dòng)脈供血不足和神經(jīng)病變，此外，還應(yīng)評(píng)估患者的體溫、呼吸、心率和雙側(cè)肢體的血壓，并記錄任何異常情況。有研究報(bào)道，體溫升高、心動(dòng)過(guò)速或呼吸急促可能與足部存在感染的情況有關(guān)〔42〕。

3 單一的脛骨橫向骨搬移術(shù)在DF中的臨床應(yīng)用

花奇凱等〔43〕、Chen等〔44〕最早將脛骨橫向骨搬移術(shù)運(yùn)用在DF的治療中，其獲得滿(mǎn)意的保肢效果，有效避免患者截肢。前期的手術(shù)方案截骨區(qū)域?yàn)殚L(zhǎng)：12 cm，寬：2 cm，術(shù)后第 5 d 開(kāi)始緩慢調(diào)節(jié)外固定架，1 mm/d，分4 次完成，外固定架安置周期為12 w，調(diào)節(jié)總時(shí)長(zhǎng)為6 w，調(diào)節(jié)結(jié)束仍需再固定6 w方可拆除外固定架，由于骨窗范圍大、調(diào)節(jié)周期長(zhǎng)，術(shù)后易發(fā)生骨折、壞死等并發(fā)癥；通過(guò)不斷地探索和實(shí)踐，如今，手術(shù)截骨區(qū)域縮小為長(zhǎng)：5 cm，寬：1.5 cm，位于脛骨中上1/3處，外固定架調(diào)節(jié)時(shí)間改為4 w，調(diào)節(jié)結(jié)束返院復(fù)查X線(xiàn)后方可拆除外固定架，術(shù)后并發(fā)癥顯著降低，極大地減輕了患者及家屬的痛苦〔45〕。且治療DF感染的程度也從輕度DF的治療轉(zhuǎn)變到重度DF的治療，或是并發(fā)骨髓炎、全身性炎癥反應(yīng)綜合征的患者，且治療效果仍較為滿(mǎn)意。

吳鴻飛等〔46〕對(duì)6例DF并發(fā)慢性骨髓炎的患者采用脛骨橫向骨搬移術(shù)治療，于術(shù)后第7天進(jìn)行牽拉，速率為1 mm/d，每天調(diào)節(jié)6次，如隨訪(fǎng)1年以上未見(jiàn)復(fù)發(fā)，但出現(xiàn)了針道感染、骨痂生長(zhǎng)緩慢情況。趙曉明等〔47〕將45例DF患者隨機(jī)分為球囊介入治療組、脛骨橫向骨搬移組和常規(guī)治療組，常規(guī)治療組給予患者臨床基本治療，其余兩組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行球囊介入治療或脛骨橫向骨搬移術(shù)。采用血管彩超檢測(cè)各組患者治療前后足背動(dòng)脈流速，記錄兩組治療前后患側(cè)肢體的踝肱指數(shù)(ABI)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脛骨橫向搬移術(shù)的術(shù)后皮溫及術(shù)后ABI優(yōu)于球囊介入治療。韋積華等〔48〕在DF患者入院后將患者隨機(jī)分為Ilizarov組和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用凝膠(貝復(fù)新)組，Ilizarov組在創(chuàng)面清創(chuàng)換藥后實(shí)施脛骨橫向骨搬移術(shù)，貝復(fù)新組進(jìn)行常規(guī)的創(chuàng)面清創(chuàng)后，給予重組細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠外涂，研究證實(shí)了在行脛骨橫向骨搬移術(shù)后2 w創(chuàng)面部位開(kāi)始有新鮮肉芽組織生長(zhǎng)，在術(shù)后4 w后創(chuàng)面部位明顯縮小，并且愈合速度較貝復(fù)新組明顯加快。此外，韋積華等〔49〕用新西蘭兔進(jìn)行DF造模并實(shí)施了脛骨橫向骨搬移術(shù)，術(shù)后第7天開(kāi)始血管化程度定量分析。結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)Ilizarov組能促進(jìn)創(chuàng)面血管再生，加快創(chuàng)面的愈合。目前，對(duì)于脛骨橫向骨搬移術(shù)治療DF的手術(shù)方案尚未統(tǒng)一，DF創(chuàng)面的愈合及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可能與手術(shù)方式有關(guān)〔50〕。

4 脛骨橫向骨搬移術(shù)聯(lián)合其術(shù)式治療DF的臨床療效

4.1改善炎癥反應(yīng) 檢測(cè)感染指標(biāo)對(duì)DF部潰瘍患者的預(yù)后和截肢具有重要的價(jià)值和意義〔51～53〕。隨著感染程度的加重，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(NEU)、血沉(ESR)、 降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素(IL)-6、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)均逐漸升高。有研究報(bào)道，DF輕度感染組、中度感染組、重度感染組WBC、ESR、PCT、hs-CRP均顯著高于無(wú)感染組；重度感染組WBC、ESR、PCT、hs-CRP均顯著高于輕度感染組和中度感染組；無(wú)效組及好轉(zhuǎn)組的PCT、hs-CRP均顯著高于治愈組〔54〕。申晟等〔55〕將40例DF Wagner 3～4期患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，所有患者除常規(guī)控制血糖、血脂等治療外，對(duì)照組患者采用脛骨橫向骨搬移手術(shù)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服四妙勇安湯(當(dāng)歸、玄參、金銀花、生甘草)，觀(guān)察脛骨橫向骨搬移術(shù)聯(lián)合四妙勇安湯對(duì)DF患者CRP、ESR、IL-6、腫瘤細(xì)胞因子(TNF)-α、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)、血管內(nèi)皮素(ET)-1的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：脛骨橫向骨搬移術(shù)聯(lián)合四妙勇安湯可有效減少血清炎癥因子的產(chǎn)生，降低炎癥反應(yīng)，修復(fù)血管內(nèi)膜損傷，可提高對(duì)DF的治療效果。林震迅〔56〕通過(guò)回顧性收集脛骨橫向骨搬移術(shù)治療的DF患者和足部創(chuàng)傷性骨髓炎的患者術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月炎癥指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，WBC、ESR、hs-CRP較術(shù)前得到有效的改善。

4.2改善神經(jīng)血管癥狀 趙曉明等〔57〕采用脛骨橫向搬移術(shù)聯(lián)合木丹顆粒治療DF，將32例DF患者隨機(jī)分為兩組，兩組患者均行脛骨橫向搬移術(shù)，觀(guān)察組術(shù)后口服木丹顆粒繼續(xù)治療，對(duì)照組口服安慰劑進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)施脛骨橫向搬移術(shù)聯(lián)合術(shù)后口服木丹顆粒能夠有效緩解疼痛，提高血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)，促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面的快速愈合，并在預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)及骨折的形成方面有一定的增益效果。 藍(lán)佼〔58〕發(fā)現(xiàn)脛骨橫向骨搬術(shù)聯(lián)合消渴安糖方治療DF的總體效果滿(mǎn)意，脛骨橫向骨搬術(shù)聯(lián)合消渴安糖方較單一脛骨橫向骨搬術(shù)可縮短足部潰瘍愈合的時(shí)間，并在神經(jīng)與血運(yùn)恢復(fù)、減少并發(fā)癥等方面也有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在中醫(yī)癥候療效方面也具有較大優(yōu)勢(shì)，是一種有效治療DF的中西醫(yī)結(jié)合方法。

4.3提高生活質(zhì)量 賈中偉等〔59〕采用脛骨橫向骨搬移結(jié)合負(fù)壓引流治療19例DF潰瘍患者，于手術(shù)后第5天開(kāi)始持續(xù)、穩(wěn)定、緩慢地進(jìn)行骨搬移，1 mm/d，每天調(diào)節(jié)8次，調(diào)節(jié)14～21 d后返院復(fù)查X線(xiàn)片確定骨搬移距離方可拆除骨搬移架。19例患者中17例術(shù)后獲得隨訪(fǎng)，術(shù)后3個(gè)月ABI、神經(jīng)病變較術(shù)前改善，患足功能達(dá)到正常運(yùn)動(dòng)和日常生活需要。趙炳瑞〔60〕采用Ilizarov脛骨橫向搬術(shù)聯(lián)合補(bǔ)腎活血顆粒治療Wagner 2～4級(jí)DF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于行脛骨橫向搬移術(shù)的Wagner 2～4級(jí)DF患者，在術(shù)后予補(bǔ)腎活血顆粒進(jìn)行干預(yù)，相比單純降糖、抗感染的常規(guī)術(shù)后處理治療效果較滿(mǎn)意，能更早改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，在一定程度上能加快微循環(huán)重建的進(jìn)程。

5 脛骨橫向骨搬移術(shù)治療DF的機(jī)制

連浩宇〔61〕對(duì)136例采用脛骨橫向骨搬移術(shù)治療的重度DF患者分別于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月復(fù)診時(shí)切取創(chuàng)面邊緣組織，HE染色觀(guān)察創(chuàng)面組織形態(tài)，免疫組織化學(xué)染色觀(guān)察血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、Ki-67和CD31表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月時(shí)，創(chuàng)面邊緣組織中Ki-67、CD31、VEGF染色陽(yáng)性細(xì)胞面積百分比均大于術(shù)前。有研究者發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比，實(shí)施脛骨橫向骨搬移術(shù)后1個(gè)月新生血管數(shù)、CD31陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-1顯著升高，提出脛骨橫向骨搬移術(shù)能促進(jìn)DF的快速愈合可能與新生血管形成及VEGF的高度表達(dá)有關(guān)〔62〕。歐栓機(jī)等〔63〕采用脛骨橫向骨搬移術(shù)治療Wagner 4級(jí)10例患者，分別于術(shù)前1天及術(shù)后第1、4、11、18、28、35天抽取外周靜脈血進(jìn)行離心后，用ELISA法檢測(cè)血管生成相關(guān)因子VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血清VEGF、bFGF及EGF表達(dá)水平均在術(shù)后第11天突然升高，第11、18、28、35天各因子表達(dá)水平均顯著高于術(shù)前；PDGF表達(dá)水平于術(shù)后第18天突然升高，第18、28、35天PDGF表達(dá)水平顯著高于術(shù)前，脛骨橫向骨搬移術(shù)治療DF，早期可顯著增加血清血管生成相關(guān)因子的表達(dá)，可能是其促進(jìn)DF創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制。

研究報(bào)道，當(dāng)皮膚、神經(jīng)、血管等組織受到感染時(shí)，機(jī)體可促使基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1高度表達(dá)，該因子參與干細(xì)胞歸巢至損傷部位，可改善損傷部位得以修復(fù)〔64，65〕。有學(xué)者于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月取采取脛骨橫向骨搬移術(shù)DF患者的外周血，提取血清，進(jìn)行GSH-CAA-X00芯片檢測(cè)，尋找干細(xì)胞動(dòng)員相關(guān)因子變化。芯片結(jié)果表明，與術(shù)前相比，脛骨橫向骨搬移術(shù)后干細(xì)胞動(dòng)員相關(guān)趨化因子中，IL-8 foldchange、SDF-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(Mip-a)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干細(xì)胞因子(SCF)、IL-3、IL-7 foldchange>1.2，顯示上調(diào)；與術(shù)前相比，術(shù)后外周血造血干細(xì)胞CD34+CXCR4+亞群升高明顯。研究證實(shí)了脛骨橫向骨搬移術(shù)可能通過(guò)動(dòng)員和激活機(jī)體干細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)面皮膚細(xì)胞增殖，參與了DF患者創(chuàng)面愈合機(jī)制〔61，66〕。此外，高偉等〔67〕分別手術(shù)前、手術(shù)后采集10例行脛骨橫向骨搬移術(shù)的重度DF患者的創(chuàng)面組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢驗(yàn)，M1型巨噬細(xì)胞用CD86單抗標(biāo)記，M2型巨噬細(xì)胞采用CD163單抗標(biāo)記，對(duì)陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，觀(guān)察M1/M2比值的變化。結(jié)果顯示：術(shù)后重度DF潰瘍患者M(jìn)1/M2比值較術(shù)前降低，且術(shù)后CD86、CD163陽(yáng)性細(xì)胞的分布圖形和數(shù)量顯著低于術(shù)前，巨噬細(xì)胞多數(shù)趨向轉(zhuǎn)化為M2巨噬細(xì)胞，可能M2型巨噬細(xì)胞主要參與DF潰瘍患者創(chuàng)面的愈合過(guò)程，但具體原因尚未闡明。目前，脛骨橫向骨搬移術(shù)治療DF的機(jī)制研究尚未成熟，仍處于初步探索階段，脛骨橫向骨搬移術(shù)能有效治愈DF可能與VEGF、干細(xì)胞動(dòng)員相關(guān)趨化因子有關(guān)。

綜上,脛骨橫向骨搬移術(shù)是治療DF最佳的方式，可有效降低DF患者截肢的發(fā)生率，可減輕因DF截肢所帶來(lái)的痛苦及提高患者的生活質(zhì)量，值得進(jìn)行推廣和應(yīng)用。目前，該技術(shù)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展較多，國(guó)外開(kāi)展較少。此外，隨著該技術(shù)的不斷探索，臨床研究已發(fā)現(xiàn)脛骨橫向骨搬移術(shù)聯(lián)合其他術(shù)式治療DF較單一的脛骨橫向骨搬移術(shù)效果會(huì)較好，但具體機(jī)制尚不清楚，仍需要進(jìn)一步的研究。