李虹竹 趙家瑩 林天燁 賴嵐楓 易瑋 許能貴

(廣州中醫(yī)藥大學 1針灸康復臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510006；2華南針灸研究中心；3第一附屬醫(yī)院)

阿爾茨海默病(AD)是一種以進行性的記憶力衰退為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老年化的加速，給社會經(jīng)濟造成了嚴重的負擔〔1〕，然而針對AD尚沒有一種能逆轉(zhuǎn)或治愈疾病的特效藥。腦深部刺激(DBS)是一種將電極植入腦內(nèi)特定區(qū)域并通過一個植入性的脈沖發(fā)生器慢性發(fā)放電刺激的手術(shù)方法。在過去的30年里，DBS已經(jīng)被證實在帕金森病、震顫、肌張力障礙、抑郁、強迫癥等疾病有良好的療效〔2〕，還有研究表明〔3〕DBS能通過改善神經(jīng)元的代謝率、調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來改善認知，而神經(jīng)元受損、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常是AD致病機制之一〔4〕，所以DBS可能為AD的治療帶來新希望。目前運用DBS治療AD的研究大多數(shù)還處于初期階段，本文對DBS在AD中的臨床應(yīng)用及其可能機制進行綜述。

1 AD與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷

雖然AD的發(fā)病機制尚不清楚，但大量研究表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常與認知缺損、情景記憶密切相關(guān)。帕佩茲環(huán)路是起源于海馬的神經(jīng)通路，經(jīng)穹窿(乳頭體)、丘腦前核和扣帶回、杏仁核、內(nèi)嗅皮層的中繼，返回海馬構(gòu)成的封閉環(huán)路，可作為情緒表達的基礎(chǔ)，與學習、記憶密切相關(guān)，帕佩茲環(huán)路的連接性改變可以作為AD早期的標志〔5〕。Palop等〔6〕認為早在AD的臨床癥狀出現(xiàn)以前就會先有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高同步性，改變的震蕩節(jié)律，Greicius等〔4〕通過功能性磁共振比較健康老年人與AD患者默認網(wǎng)絡(luò)(DMN)活動的區(qū)別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AD患者中DMN活性受損，與Aβ在腦內(nèi)沉淀的位置相關(guān)，DMN包括楔前葉、后扣帶皮層、外側(cè)和內(nèi)側(cè)頂葉皮層，顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮層，這些區(qū)域都和海馬、杏仁核有連接投射，并且功能上與情景記憶、認知表現(xiàn)關(guān)聯(lián)性較強〔7〕。Meynert基底核(NBM)包含大量膽堿能的神經(jīng)元并投射到整個皮層、嗅結(jié)節(jié)、海馬及杏仁核，它的主要功能就包括學習記憶的形成〔8〕，Hanna等〔9〕對比觀察了1 361例AD患者及103例對照者NBM中的神經(jīng)元丟失與神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)發(fā)現(xiàn)，AD患者中NBM中NFT聚集更多而且膽堿能缺損更嚴重，因此AD導致的認知缺損很有可能是由于皮層及皮層相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常。

2 DBS治療AD作用靶點及其可能機制

DBS的臨床應(yīng)用是近20年來臨床神經(jīng)科學最重要的進展之一，全球大約有16萬患者因神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病接受過DBS的治療，且人數(shù)在逐年遞增〔10〕。DBS能調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的關(guān)鍵就在于通過植入電極激發(fā)特定腦區(qū)的功能，作為一種新興手術(shù)方式，它主要被應(yīng)用在運動障礙類疾病，以帕金森病為代表，連續(xù)的在丘腦底核(STN)及內(nèi)側(cè)蒼白球(GPi)給予高頻刺激在治療帕金森病患者的運動癥狀及震顫有很好的療效。隨后隨訪STN-DBS治療帕金森病患者3年，發(fā)現(xiàn)STN-DBS術(shù)后的患者癡呆癥狀的發(fā)生率與藥物組相似〔11〕，基于此，研究人員開始探索DBS對AD的臨床療效，初步證據(jù)顯示DBS可能是通過激活記憶相關(guān)環(huán)路中一些重要的神經(jīng)節(jié)點如NBM或者穹窿，釋放特殊的神經(jīng)遞質(zhì)和改善可塑性來發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，改善認知功能。

在基底前腦的NBM是DBS治療AD其中一個重要靶點，NBM接受大量來自皮層的膽堿能神經(jīng)元投射，而NBM的神經(jīng)元丟失也和皮層的膽堿缺損、認知的損傷程度密切相關(guān)〔12，13〕，下調(diào)NBM的膽堿能傳入會導致Aβ蛋白的沉積，造成AD的認知缺陷，低頻刺激NBM會興奮剩余的膽堿能神經(jīng)元，導致膽堿能傳遞的增加，從而改善認知〔14〕，所以靶向電刺激NBM是提高學習記憶的可能治療方向。1985年Turnbull等〔15〕首次將電極植入1例74歲老年患者左側(cè)NBM，連續(xù)刺激9個月后沒有明顯的臨床效果，但6個月后通過PET掃描發(fā)現(xiàn)與其他腦區(qū)相比，左側(cè)的顳葉和頂葉血糖代謝增高了，這可能是由于電極沒有持續(xù)刺激或者是刺激頻率、刺激位置不夠準確等原因造成臨床療效不佳。2015年，Kuhn等〔16〕采用NBM-DBS雙側(cè)低頻刺激治療6例輕到中度的AD患者，先在開始的4 w內(nèi)采用雙盲隨機對照，2 w給予刺激另2 w停止刺激，2 w后兩組對調(diào)，然后6例均持續(xù)接受刺激11個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的AD評估量表-認知亞量表(ADAS-cog)評分較治療前平均提高了3分，雖沒有統(tǒng)計學意義，但從疾病進展的角度來說是減緩了疾病的進展。同時通過PET及EEG發(fā)現(xiàn)患者皮層的血糖代謝增長了2%～5%，特別是杏仁核-海馬及顳葉皮層，Kuhn等〔16〕認為NBM-DBS發(fā)揮療效的機制可能是通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子提高了可塑性、記憶相關(guān)環(huán)路的震蕩、調(diào)節(jié)了膽堿能神經(jīng)元的活性。Kuhn等〔17〕進一步的實驗研究表明NBM-DBS對更年輕的患者和處在AD早期的患者有更好延緩疾病進展及改善認知的效果，這取決于膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力，膽堿能神經(jīng)元可能直接影響Aβ水平，特別是膽堿能毒蕈堿M1受體可直接降低腦脊液中Aβ的生成和濃度〔18〕，Aβ毒性學說是導致AD的主要發(fā)病機制假說之一〔19〕，因此刺激NBM及其到皮層的膽堿能傳出神經(jīng)，很可能通過激活了M1受體，降低了腦內(nèi)的Aβ水平，改善癡呆癥狀。膽堿能的上調(diào)直接抑制了病理性淀粉樣沉淀的蓄積，膽堿能系統(tǒng)的缺損在AD初期就開始顯現(xiàn)并伴隨疾病的進程進一步退化〔20〕，所以早期干預膽堿能系統(tǒng)的退化是產(chǎn)生療效的關(guān)鍵。Baldermann等〔21〕還發(fā)現(xiàn)NBM-DBS的療效還和患者的大腦皮層厚度有關(guān)，通過比較10例AD患者術(shù)前和術(shù)后1年的MRI顯示，額-顳-頂葉皮層厚度越完整，患者術(shù)后認知功能改善效果越好，并且通過post-hoc分析作用靶點主要在左側(cè)顳葉及左側(cè)島葉，這可能由于這些區(qū)域是NBM-DBS膽堿能傳出的主要功能區(qū)域，AD的臨床前期常有顳葉的萎縮，NBM-DBS起效的關(guān)鍵可能就是依賴于左側(cè)顳葉與島葉的功能及額-顳-頂葉間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。另外，NBM-DBS對感官記憶功能也有療效，Durschmid等〔22〕報告了2例AD患者接受NBM-DBS治療后，發(fā)現(xiàn)接受刺激的患者比沒有刺激時更能辨認出熟悉的聲音。目前采用NBM-DBS治療AD的患者數(shù)量過少，刺激參數(shù)以雙側(cè)低頻刺激(20 Hz)為主，起效機制尚不清楚，需進一步擴大樣本量，將使用膽堿能抑制劑治療AD的患者作為對照組，進一步探究DBS的臨床療效。

穹窿(fornix)是DBS手術(shù)另一個常用的刺激靶點，是腦邊緣回路中的核心白質(zhì)束，它傳遞膽堿能的軸突從隔區(qū)到海馬，與記憶功能密切相關(guān)〔23〕，2008年，Hamani等〔24〕首次報道了1例在穹窿與下丘腦給予DBS治療肥胖，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)DBS激活了內(nèi)側(cè)顳葉的活動，改善了記憶功能，F(xiàn)ontaine等〔25〕采用PET觀察1例71歲輕度AD男性患者接受fornix-DBS手術(shù)持續(xù)刺激1年后，同樣發(fā)現(xiàn)患者的內(nèi)側(cè)顳葉的血糖代謝提高，但認知功能未有明顯改善，Laxton等〔26〕基于此對6例輕度AD的患者開展了一期臨床試驗，采用fornix-DBS雙側(cè)持續(xù)高頻刺激治療患者12個月后，所有患者都良好耐受并未出現(xiàn)不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的ADAS-cog評分較治療前平均增長了4.2分，簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)評分平均下降了8分，說明DBS延緩了認知的衰退，PET結(jié)果顯示顳葉和頂葉的血糖代謝明顯升高，該研究認為fornix-DBS可能是通過激活DMN，調(diào)節(jié)了腦內(nèi)記憶相關(guān)環(huán)路來改善認知。Smith等〔27〕對其中5例患者隨訪1年觀察，通過功能連接分析，兩條正交網(wǎng)絡(luò)的血糖代謝顯著增加，分別是額-顳-頂-紋狀體-丘腦網(wǎng)絡(luò)和額-顳-頂-枕-海馬網(wǎng)絡(luò)，并且這些區(qū)域代謝越高的患者臨床結(jié)局指標如認知、記憶、生活質(zhì)量越好，進一步說明fornix-DBS加強了腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接性，改善了認知缺損。Sankar等〔28〕還采用結(jié)構(gòu)性磁共振觀察這6例患者1年后海馬、穹窿和乳頭體的體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)fornix-DBS能增加海馬、穹窿和乳頭體的體積，與認知水平的提升呈正相關(guān)，DBS可能延緩了腦內(nèi)記憶相關(guān)區(qū)域的萎縮來改善認知。Lozano等〔29〕在2016年開展了二期臨床試驗，采用隨機、雙盲、假刺激對照方法，雙側(cè)高頻fornix-DBS治療42例輕度AD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激12個月后與不刺激的患者相比ADAS-cog、臨床癡呆評定量表(CDR-SB)評分均沒有明顯改善，腦內(nèi)血糖代謝在6個月時有差異，但12個月時沒有明顯差異。但是通過多重比較，按年齡亞組分析發(fā)現(xiàn)，65歲以上的AD患者記憶評分及血糖代謝均比對照組有所改善，65歲以下的AD患者結(jié)局指標反而比對照組更差，Leoutsakos等〔30〕將fornix-DBS術(shù)后延遲刺激1年的AD患者作為對照，與持續(xù)刺激2年的AD患者相比也未發(fā)現(xiàn)明顯的記憶改善，但經(jīng)過多重比較，同樣得出65歲以上的AD患者更能從DBS術(shù)后獲益，Ponce等〔31〕還對這42例AD患者DBS術(shù)后90 d的安全性做了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者都沒有由于手術(shù)導致的神經(jīng)缺損癥狀，說明fornix-DBS從安全性的角度是適用于輕度AD患者的。但與年齡相關(guān)的療效差異，可能原因是年輕的AD患者在治療前相較于老年患者有更嚴重的神經(jīng)功能缺損及大腦結(jié)構(gòu)異常，還有一種原因是常染色體突變在年輕的AD患者更常見，導致年輕AD患者的癥狀不典型，疾病進展更快，而fornix-DBS并不能改善常染色體突變〔32，33〕。有關(guān)于fornix-DBS療效的作用機制目前尚不清楚，有研究表明DBS可能是通過促進了神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，導致了樹突的生長及海馬的神經(jīng)再生，從而改善了記憶損傷〔34，35〕。從以上結(jié)果可見，fornix-DBS刺激參數(shù)以雙側(cè)高頻刺激(130 Hz)為主，臨床療效在一期臨床試驗中有改善認知缺損的趨勢，在二期臨床試驗中卻未見明顯改善，但在大于65歲的AD輕度患者中有較好的臨床療效，所以應(yīng)進一步開展三期臨床試驗，并且以65歲以上輕度AD患者為主要研究目標，增加Aβ、tau等病理產(chǎn)物的指標觀察，更有助于探討fornix-DBS臨床療效。

DBS治療靶點除了NBM與fornix，最近還有研究報道在腹囊/腹紋狀體(VC/VS)、前腦內(nèi)側(cè)束(MFB)給予DBS刺激，Scharre等〔36〕對3例AD患者進行DBS手術(shù)，并在VC/VS區(qū)域給予刺激18個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例患者的CDR-SB評分都較治療前降低，腦內(nèi)額葉皮層的代謝水平較前增高。該研究認為DBS可能是通過增加了額葉皮層的神經(jīng)元活性改善了記憶。聽覺恐懼反應(yīng)的前脈沖抑制(PPI)是感覺運動門控的測量指標之一，受單胺能的調(diào)節(jié)，與多巴胺能的神經(jīng)傳導相關(guān)，研究表明認知障礙與PPI的缺損密切相關(guān)〔37〕，Panther等〔38〕通過對3例輕度AD患者的MFB區(qū)域給予腦深部刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與假刺激組相比，治療組雙側(cè)中頻刺激(60 Hz)時PPI缺損得到了改善，低頻(20 Hz)或高頻(130 Hz)刺激PPI未有明顯改變，說明MFB-DBS可能是通過增加了多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳導，調(diào)節(jié)了受損的PPI，從而改善了認知缺損，并且具有頻率依賴性。

綜上，DBS治療AD的臨床療效還有待進一步研究，DBS治療AD的主要刺激靶點在NBM及fornix、NBM-DBS的作用機制可能是通過激活剩余的NBM區(qū)域神經(jīng)元及調(diào)節(jié)腦內(nèi)振蕩活動，fornix-DBS的作用機制則可能是調(diào)節(jié)帕佩茲環(huán)路及DMN的活動。