周士朝，杜晶磊，王 焱，賈 藩，薛文強(qiáng)，樊江波，于世平*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院介入治療科，山西 太原 030001)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌的80%～85%[1-2]，因早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于疾病中晚期而失去接受外科根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，支氣管動(dòng)脈化療栓塞(bronchial artery chemoembolization, BACE)逐漸用于治療晚期NSCLC[3]。載藥微球(drug eluting beads, DEB)是一種新型藥物遞送栓塞材料，可在栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}的同時(shí)在腫瘤局部持續(xù)釋放藥物，現(xiàn)已廣泛用于治療肝癌等實(shí)體瘤，并取得了良好效果[4]。本研究觀察CalliSpheres 用于DEB-BACE治療晚期NSCLC的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2021年12月26例于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院接受采用CalliSpheres 行DEB-BACE的NSCLC患者，男22例、女4例，年齡54～84歲、平均(67.5±9.2)歲；24例有咳嗽、咳痰或呼吸困難等癥狀，11例伴不同程度咯血；TNM分期Ⅲ期19例，Ⅳ期7例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分0分3例，1分14例，2分9例；18例為單發(fā)病灶，8例存在2個(gè)病灶；24例中央型，2例周?chē)停?5例鱗癌，7例腺癌，4例混合型；6例既往接受化學(xué)治療、2例接受靶向及免疫治療，18例未經(jīng)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②經(jīng)病理確診NSCLC；③腫瘤TNM分期Ⅲ、Ⅳ期；④既往接受放射、化學(xué)、靶向、免疫等治療后局部進(jìn)展；⑤ECOG評(píng)分≤2分；⑥估計(jì)存活時(shí)間≥6個(gè)月；⑦無(wú)介入治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)V泛肺外轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展快；②嚴(yán)重肝、腎功能及凝血功能障礙；③對(duì)比劑過(guò)敏；④未見(jiàn)明確腫瘤供血?jiǎng)用}。

1.2 儀器與方法

1.2.1 制備DEB 以20 ml注射器抽出7 ml CalliSpheres(100～300 μm，江蘇恒瑞)靜置，待微球全部沉淀后排出上清液。將化療藥物(鱗癌：鉑類(lèi)藥物；腺癌及其他病理類(lèi)型：伊立替康+鉑類(lèi)藥物)溶解于5%葡萄糖溶液，抽入裝有微球的注射器中，充分混勻后靜置30 min；最后按約1∶1經(jīng)三通管將對(duì)比劑(碘克沙醇，320 mgI/100 ml)抽入其中，混勻后靜置5 min備用。

1.2.2 DEB-BACE方法 采用Philips FD20數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)機(jī)為介入引導(dǎo)設(shè)備。以改良Seldingers技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，置入5F動(dòng)脈鞘(Terumo)，以5F-cobra導(dǎo)管、胃左動(dòng)脈導(dǎo)管、RH導(dǎo)管等行支氣管動(dòng)脈造影，必要時(shí)行肋間動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、膈動(dòng)脈、甲狀頸干及其分支血管造影，以明確腫瘤供血?jiǎng)用}；采用同軸導(dǎo)管技術(shù)將微導(dǎo)管(1.8F、2.2F，Terumo)超選入腫瘤供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)端，再次造影明確腫瘤染色后以DEB進(jìn)行栓塞，以對(duì)比劑停滯3～4個(gè)心跳周期作為栓塞終點(diǎn)。

術(shù)后予常規(guī)對(duì)癥治療。以3～4周為1個(gè)治療周期，并根據(jù)病情酌情再行DEB-BACE，對(duì)同一病灶治療3～4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后1、3個(gè)月復(fù)查胸部CT，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)評(píng)估效果，即完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)及疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，計(jì)算客觀緩解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate, DCR)：ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[5]。參照《常見(jiàn)的不良事件標(biāo)準(zhǔn)》第4版[6]評(píng)定不良反應(yīng)。根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果，以Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)統(tǒng)計(jì)無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)。

2 結(jié)果

2.1 療效 對(duì) 26例共施行57次DEB-BACE，其中3例1次、17例2次、4例3次及2例4次DEB-BACE；術(shù)中均成功栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，手術(shù)成功率100%(57/57)。

術(shù)后1個(gè)月5例CR、14例PR、6例SD、1例PD，ORR為73.08%(19/26)，DCR為96.15%(25/26)；術(shù)后3個(gè)月3例CR、12例PR、9例SD、2例PD，ORR為57.69%(15/26)，DCR為92.31%(24/26)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 患者男，59歲，右肺上葉尖段及后段低分化鱗癌(Ⅳ期)，以CalliSpheres行DEB-BACE A.術(shù)前胸部增強(qiáng)軸位縱隔窗CT圖示右肺上葉尖段及后段8.9 cm×8.1 cm實(shí)性腫塊，不均勻強(qiáng)化，其內(nèi)見(jiàn)小片狀無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)； B.術(shù)前支氣管動(dòng)脈造影圖示明顯腫瘤染色(箭)； C.栓塞后復(fù)查造影圖示腫瘤染色基本消失(箭)； D.術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胸部增強(qiáng)軸位縱隔窗CT圖示病灶明顯縮小(箭)

圖2 患者男，70歲，左肺上葉舌段混合型肺癌(ⅢA期)，以CalliSpheres 行DEB-BACE A.術(shù)前胸部增強(qiáng)軸位縱隔窗CT圖示左肺上葉舌段5.9 cm×6.6 cm團(tuán)塊狀軟組織密度影，邊界不清，強(qiáng)化不均勻，其內(nèi)見(jiàn)小片狀無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)； B.術(shù)前支氣管動(dòng)脈造影圖示明顯腫瘤染色(箭)； C.栓塞后復(fù)查造影圖示腫瘤染色消失(箭)； D.術(shù)后3個(gè)月復(fù)查胸部增強(qiáng)軸位縱隔窗CT圖示病灶明顯縮小(箭)

2.2 治療安全性 本組患者均耐受治療，術(shù)中均未見(jiàn)不良反應(yīng)。術(shù)后18例惡心、12例嘔吐、10例咳嗽、8例白細(xì)胞降低、7例發(fā)熱、7例疼痛(胸痛)、3例全身乏力、2例呼吸困難、2例血小板計(jì)數(shù)降低、1例感染，均為1、2級(jí)不良反應(yīng)，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 預(yù)后 術(shù)后隨訪(fǎng)3～31個(gè)月、平均(16.79±7.36)個(gè)月，期間4例患者因病情進(jìn)展死亡，5例接受全身化學(xué)、靶向及免疫等綜合治療。術(shù)后3、6、12、24個(gè)月生存率分別為100%、100%、100%、84.62%(22/26)；PFS為3～18個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月；OS為3～31個(gè)月，中位OS為17個(gè)月。見(jiàn)圖3。

圖3 接受以CalliSpheres行DEB-BACE的NSCLC患者PFS(A)和OS(B)的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

3 討論

介入技術(shù)的不斷發(fā)展為治療各種腫瘤提供了新的選擇。JIN等[7]回顧性分析513例晚期肺癌患者，其中264例接受BACE(BACE組)、249例接受全身化療(全身化療組)，結(jié)果顯示BACE組治療有效率高于、腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于全身化療組，即BACE可使晚期肺癌患者獲益更多。

傳統(tǒng)BACE在灌注化療藥物后采用明膠海綿栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，以阻斷腫瘤血供、提高局部藥物停留時(shí)間、促進(jìn)腫瘤壞死；但明膠海綿被吸收后腫瘤血管將再通而可能影響療效，常需再次行BACE加以鞏固。DEB為加載藥物的新型栓塞劑，制備時(shí)通過(guò)包裹、吸附等方式將化療藥物裝載至微球，可在阻斷腫瘤供血的同時(shí)有效提高局部藥物濃度，現(xiàn)已廣泛用于治療各種實(shí)體瘤。BARGELLINI等[8]對(duì)比觀察以碘化油栓塞(n=160)與DEB栓塞(n=167)治療肝癌的效果，結(jié)果顯示DEB栓塞效果及安全性均更優(yōu)。SHANG等[9]對(duì)比分析DEB(DEB組，n=30)與全身化療(化療組，n=30)治療NSCLC療效，發(fā)現(xiàn)DEB組ORR、DCR均高于化療組，而PFS、OS顯著長(zhǎng)于化療組。

與傳統(tǒng)BACE相比，DEB-BACE可更緩慢、持續(xù)釋放化療藥物，進(jìn)一步提高局部藥物作用時(shí)間，增強(qiáng)治療效果。本研究結(jié)果顯示，26例接受CalliSpheres DEB-BACE治療的TNM Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者術(shù)后1個(gè)月ORR為73.08%(19/26)、DCR為96.15%(25/26)，術(shù)后3個(gè)月ORR為57.69%(15/26)、DCR為92.31%(24/26)；隨訪(fǎng)期間其中3例持續(xù)處于CR、12例持續(xù)處于PR狀態(tài)，復(fù)查CT均見(jiàn)病灶明顯縮小且其內(nèi)存在低密度壞死區(qū)域，考慮腫瘤血管栓塞與化療藥物持續(xù)釋放發(fā)揮協(xié)同作用而促進(jìn)了腫瘤壞死。既往研究[3,10-11]報(bào)道，DEB-BACE聯(lián)合靶向、免疫、消融及植入放射性粒子等系統(tǒng)治療可延長(zhǎng)生存期、改善患者生活質(zhì)量。本組5例術(shù)后1、3個(gè)月時(shí)處于PR狀態(tài)，對(duì)其行全身化療、靶向、免疫等綜合治療，截止隨訪(fǎng)終點(diǎn)均存活，且處于PR狀態(tài)。

本組術(shù)后常見(jiàn)不良事件包括惡心(18例)、嘔吐(12例)、咳嗽(10例)，均為1或2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到有效緩解；患者消化系統(tǒng)反應(yīng)及骨髓抑制現(xiàn)象相比全身化療明顯減輕，考慮主要與藥物總量及非瘤組織內(nèi)化療藥物劑量減少有關(guān)，提示以CalliSpheres 行DEB-BACE治療晚期NSCLC較為安全。

脊髓動(dòng)脈常與支氣管動(dòng)脈和肋間動(dòng)脈共干，DEB-BACE術(shù)中可能因栓塞劑反流引起脊髓動(dòng)脈異位栓塞，導(dǎo)致脊髓損傷甚至截癱。術(shù)中應(yīng)盡可能以微導(dǎo)管進(jìn)行超選擇后再行栓塞，直徑<2.1F的微導(dǎo)管(1.7～1.8F)可顯著降低導(dǎo)管對(duì)支氣管動(dòng)脈的刺激與損傷，并盡量避開(kāi)肋間動(dòng)脈、脊髓動(dòng)脈，必要時(shí)可采用彈簧圈行保護(hù)性栓塞，以避免脊髓動(dòng)脈異位栓塞。由于肺癌的占位及侵襲效應(yīng)易致肺內(nèi)支氣管動(dòng)脈-肺動(dòng)脈異常分流，推薦使用300～500 μm微球進(jìn)行栓塞。也有研究[12]認(rèn)為DEB粒徑越小，對(duì)遠(yuǎn)端末梢血管的栓塞效果越好、藥物緩釋作用越強(qiáng)，同時(shí)可大幅降低異位栓塞概率。本研究術(shù)中造影均未見(jiàn)明顯支氣管動(dòng)脈-肺動(dòng)脈異常分流，故選用100～300 μm DEB；部分多次接受DEB-BACE患者術(shù)中支氣管動(dòng)脈存在一定程度痙攣、狹窄，部分可見(jiàn)少量側(cè)支循環(huán)，但均順利完成后續(xù)治療。

綜上所述，以CalliSpheres行DEB-BACE治療晚期NSCLC安全有效。但本研究為單中心回顧性觀察，樣本量少，且未設(shè)置對(duì)照組，亦未觀察血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)及微球大小對(duì)治療效果的影響，有待后續(xù)進(jìn)一步完善。