馬云云，宋玉磊，王蒙蒙，梁曉，張薛晴，徐桂華，杜丹丹，柏亞妹*

隨著人體的衰老，感官功能障礙和認知功能障礙發(fā)生率逐漸升高，嚴重威脅老年人的健康［1］。認知功能障礙疾病泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J知功能損害［2］，包括主觀認知功能障礙（subjective cognitive decline，SCD）、輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）等?！?018中國癡呆與認知障礙診治指南》已明確指出嗅覺、聽覺功能障礙可以協(xié)助早期識別認知功能下降［3］，感官功能障礙在認知功能障礙疾病的早期識別、評估、治療中具有巨大價值。目前臨床認知功能評估主要采用神經(jīng)心理學(xué)測試，而感官功能障礙會對認知功能測試結(jié)果產(chǎn)生影響，在進行認知功能篩查時，忽略感官功能障礙可能導(dǎo)致認知功能障礙被高估和過度治療，造成資源浪費［4］。同時，感官功能障礙會增加健康老年人向認知功能障礙轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，通過對感官功能的檢測可有效協(xié)助識別SCD、MCI等認知功能障礙初期的患者，減少向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險［5-7］。

諸多學(xué)者已對感官功能障礙在認知功能障礙疾病診治方面的價值進行了探索，但尚無系統(tǒng)總結(jié)，本文通過對相關(guān)文獻的梳理，明確感官功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與干預(yù)中的價值，旨在為臨床實踐提供依據(jù)。

通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2022年3月。英文檢索詞為“cognitive dysfunction”“Alzheimer's Disease”“Mild cognitive impairment”“Subjective Cognitive Decline”“sensory dysfunction”“hearing loss”“visual impairment”“Olfactory dysfunction”“taste dysfunction”，中文檢索詞為“認知障礙”“阿爾茲海默”“癡呆”“輕度認知障礙”“主觀認知障礙”“感官障礙”“聽力障礙”“老年性聾”“視力障礙”“青光眼”“白內(nèi)障”“嗅覺障礙”“味覺障礙”。納入涉及應(yīng)用感官功能障礙對認知功能障礙疾病早期識別與干預(yù)的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻研究，排除數(shù)據(jù)記錄不詳細、無法獲得全文、與本文主題不符的文獻。

1 感官功能障礙與認知功能障礙相關(guān)性機制的研究

感覺神經(jīng)器官主要包括鼻子、耳朵、眼睛、舌頭等。越來越多的證據(jù)表明，感官功能障礙是診斷大腦從生理狀態(tài)向病理狀態(tài)轉(zhuǎn)變的重要指標(biāo)。認知功能障礙常見的病理改變包括神經(jīng)炎性淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），內(nèi)側(cè)顳葉、海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮［3］。嗅覺減退被認為是AD主要的早期臨床癥狀之一，甚至發(fā)生在認知和運動癥狀出現(xiàn)前十年或更長時間，認知功能減退初期已可在功能性磁共振成像（fMRI）上觀察到嗅覺網(wǎng)絡(luò)或激活體積的變化［8］。鼻部嗅球中的NFTs是AD最早的病理特征，嗅覺功能障礙與NFTs及其尸檢時的投影區(qū)域相關(guān)［9］。與AD相關(guān)的海馬體萎縮和嗅覺能力的喪失有關(guān)，而不是記憶力的喪失，因此說明嗅覺受損才是內(nèi)側(cè)顳葉退化的早期標(biāo)志［10］。在視覺功能相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，均發(fā)現(xiàn)了與AD相關(guān)的病理改變。AD患者的上丘中存在Aβ沉積和NFTs，上丘控制著眼球運動，調(diào)節(jié)視覺空間注意力和各種其他相關(guān)的感覺運動任務(wù)［11］。2016年IACCARINO等［12］在Nature上發(fā)表的研究顯示通過改變伽馬震蕩可有效降低皮質(zhì)中Aβ1-40和Aβ1-42水平，為認知功能障礙疾病的治療提供了新靶點。MARTORELL等［13］通過對AD小鼠進行聽覺和視覺刺激而改變伽馬震蕩，小鼠皮質(zhì)區(qū)域的Aβ斑塊廣泛減少，進一步證實了感官刺激在認知功能改善方面的價值。認知功能障礙疾病發(fā)病早，起病隱匿，其特有的認知和執(zhí)行癥狀通常表現(xiàn)在疾病進展的后期，此時認知功能的損害已不可逆。感官功能障礙與認知功能障礙相關(guān)性機制的研究為認知功能障礙疾病早發(fā)現(xiàn)提供了新指標(biāo)，使用多種感官刺激組合來改善認知功能為臨床干預(yù)提供了新思路。

2 感官功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值

2.1 嗅覺功能障礙 相較于常規(guī)的記憶力減退等指標(biāo)，部分學(xué)者認為嗅覺功能障礙對認知功能障礙疾病的早期識別與評估更敏感。常用的嗅覺功能評價指標(biāo)包括：閾值識別、識別能力和辨別能力，其中，氣味識別能力被認為與認知功能下降有關(guān)［14］。DEVANAND等［15］通過對1 037例正常老年人的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，氣味識別能力下降在預(yù)測認知功能衰退方面優(yōu)于言語情景記憶功能下降。目前認為SCD是認知功能障礙疾病的最早期，研究表明認知功能障礙患者在SCD期已存在氣味識別功能障礙，并且隨著疾病嚴重程度加重而加深，氣味識別功能障礙可能有助于預(yù)測認知功能下降，以及識別有發(fā)展為 AD風(fēng)險的患者［7］。此外，TONACCI等［16］研究證實MCI患者的嗅覺識別評分與整體認知狀態(tài)、AD評估量表-認知量表（ADAS-cog）評分、即時和延遲記憶、視覺空間能力和語言流暢性等多項神經(jīng)認知功能相關(guān)，嗅覺評估能夠有效區(qū)分MCI和健康個體。而VELAYUDHAN等［17］的研究顯示，MCI患者與健康者的嗅覺測試評分間無差異，該研究中的MCI患者多患有短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死和糖尿病等，這些均是血管性認知功能障礙的已知危險因素，嗅覺功能障礙可能在預(yù)測遺忘型輕度認知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）上更具優(yōu)勢。MCI包含眾多亞型，后期的研究需進一步明確嗅覺功能障礙究竟在何種亞型的早期識別與評估中的價值更大。

2.2 聽覺功能障礙 1986年，UHLMANN等［18］在 The Journal of American Medical Association雜志上首次提出：老年人的聽力障礙與患AD的可能性獨立相關(guān)，聽力損失程度與認知功能障礙的嚴重程度顯著相關(guān)。隨后，眾多學(xué)者對于聽力功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值進行了一系列研究，一項Meta分析結(jié)果顯示，與年齡相關(guān)的聽力損失可能是認知功能障礙疾病發(fā)生的先兆指標(biāo)［19］。同時認知功能下降的速度、發(fā)生認知功能障礙的風(fēng)險與個人基線聽力損失的嚴重程度呈線性相關(guān)，與聽力正常的人相比，基線聽力損失的個體發(fā)生認知功能障礙的風(fēng)險更高［20］。2017年柳葉刀預(yù)防、干預(yù)和護理協(xié)會提出了一種新型的基于壽命的癡呆風(fēng)險模型，其中聽覺損失被認為是AD相關(guān)的、最大的潛在且可被改變的危險因素，如果消除聽力損傷，老年人患AD的風(fēng)險可能會降低9%［21］。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是認知功能障礙評估的重要工具，當(dāng)省略MoCA中所有聽覺相關(guān)子測試（記憶力、數(shù)字計算、對數(shù)字的注意力和句子重復(fù)）時，該量表對MCI篩查的靈敏度顯著降低，表明聽覺相關(guān)子測試對MoCA的靈敏度和特異度的貢獻較大［22］。國內(nèi)關(guān)于聽覺功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值研究較少，在臨床實踐中充分考慮老年人聽覺功能狀況、有效結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測試與聽覺功能測評，將進一步提高認知功能障礙評估的準確率。

2.3 視覺功能障礙 現(xiàn)有研究表明，老年人常見視力疾病如黃斑變性［23］、青光眼［24］、白內(nèi)障［25］等會增加老年人患認知功能障礙疾病的風(fēng)險。MARQUIé等［26］對1 746例認知功能障礙老年人的視覺功能及眼科護理情況進行調(diào)查，結(jié)果顯示與SCD和MCI患者相比，AD患者的視力較差且使用較少的視力矯正、眼科治療和眼科手術(shù)，即視覺障礙不僅會增加正常老年人患認知功能障礙的可能性，也會導(dǎo)致MCI患者的認知功能進一步受損。GAYNOR等［27］對135例老年人進行物體視覺辨別力和傳統(tǒng)記憶的測試，結(jié)果顯示物體視覺辨別任務(wù)可作為MCI的獨立預(yù)測指標(biāo)，視覺功能障礙可有效預(yù)測認知功能的減退。目前大部分研究重點關(guān)注MCI患者的視覺功能障礙與認知功能障礙的相關(guān)性及其對MCI向AD轉(zhuǎn)化的影響，尚未明確視覺功能障礙在SCD早期識別的價值，仍需要深入的探索。

2.4 味覺功能障礙 目前，國內(nèi)外關(guān)于味覺障礙與認知功能障礙的相關(guān)性研究較少，兩者間的關(guān)系尚不明確。STEINBACH等［28］對正常老年人、MCI患者、AD患者進行了味覺功能測試，發(fā)現(xiàn)MCI、AD患者相較于正常老年人，其總味覺評分以及舌頭兩側(cè)的個人味覺評分均顯著降低，而MCI患者與AD患者的味覺評分間無顯著差異。味覺測試在篩查正常老年人和認知功能障礙患者上更具優(yōu)勢，在能否區(qū)分不同認知功能障礙程度方面需進一步研究。

有研究顯示，早期AD患者會出現(xiàn)咸味識別受損，而中度AD患者在甜味、苦味、咸味的識別上存在顯著差異［29］。KOUZUKI等［30］研究顯示，AD患者存在味覺功能下降，但MCI患者沒有，即認知功能下降早期階段沒有出現(xiàn)味覺功能障礙。味覺功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值尚無定論，需要進一步更大規(guī)模、設(shè)計嚴謹?shù)难芯窟M行驗證。

3 感覺刺激在認知功能障礙疾病治療中的探索

感覺剝奪假說認為感覺功能減退導(dǎo)致認知功能下降，即由于感覺刺激減少，中樞信息加工能力退化、認知功能減退［31］?；谠摷僬f，眾多學(xué)者探索了感覺刺激在認知功能障礙疾病干預(yù)中的應(yīng)用效果，常見的感覺刺激干預(yù)方法可分為單一感覺刺激和多感官刺激。LIM等［32］對2 478例亞洲老年人進行調(diào)查，結(jié)果顯示認知功能顯著下降的個體視力障礙的主要原因是屈光不正和白內(nèi)障，這兩者通常是可以預(yù)防或治療的，經(jīng)過視覺訓(xùn)練的老年人認知功能可保持穩(wěn)定或改善。音樂療法作為最常見的聽覺刺激干預(yù)方法，已被證實可改善MCI患者的認知功能與步態(tài)參數(shù)［33］。一項網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示音樂療法較其他干預(yù)方法在提高老年人簡易智力狀況檢查法（Mini-mental State Examination，MMSE）量表得分上效果更佳［34］。芳香療法干預(yù)周期短，療效顯著，在較短時間（≤4周）就可以顯著改善患者的躁動和攻擊性，在認知功能障礙疾病的治療中已被廣泛使用［35］。相較于單一感官刺激，多重感官聯(lián)合刺激在改善認知功能上效果更佳。多重感官聯(lián)合刺激療法借助燈光、音樂、香味和觸覺等對患者的多種感覺器官進行刺激，對認知功能要求較低，目前多用于AD患者的治療［36］。SáNCHEZ等［37］將18例老年AD患者隨機分為多重感官聯(lián)合刺激組和音樂療法組，干預(yù)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)多重感官聯(lián)合刺激組患者焦慮情緒改善狀況顯著優(yōu)于音樂療法組?，F(xiàn)有的研究主要將感官刺激用于中度及以上認知功能障礙患者，事實上感官功能障礙的發(fā)生可能早于認知功能障礙，是認知功能障礙的誘因，相較于認知功能嚴重受損的患者，干預(yù)后認知功能較好的患者功能改善的持續(xù)時間更久，感官功能刺激在認知功能障礙疾病早期的應(yīng)用具有較好的潛力，需要進一步探索。

4 總結(jié)與展望

認知功能障礙疾病是全球公認的健康難題，隨著年齡的增長，患者的認知功能多不斷下降，一旦發(fā)展到癡呆階段，造成的損害將無法逆轉(zhuǎn)。大量研究表明感官功能障礙在認知功能障礙早期識別、評估、干預(yù)中具有重大價值，但目前我國的認知功能篩查多依靠神經(jīng)心理學(xué)測試，未納入嗅覺、聽覺等在認知功能障礙疾病早期識別的高敏感性感官指標(biāo)，無法準確地區(qū)分正常人群與認知功能障礙疾病患者，部分患者仍隱匿在正常人群中，未得到及時的關(guān)注。許多量表的完成對于視力和聽力有一定的要求，而忽略感官功能狀態(tài)則無法得出有效的篩查結(jié)果。在神經(jīng)心理學(xué)測試基礎(chǔ)上進一步檢測老年人感官功能狀態(tài)，將極大提高篩查的準確性；明確感官功能障礙在認知功能障礙疾病各階段的預(yù)測價值，有助于更早期地發(fā)現(xiàn)認知功能改變；利用感官刺激改善認知功能障礙患者的認知功能將有效降低AD發(fā)病率，現(xiàn)實意義重大。

作者貢獻：馬云云負責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計、撰寫；王蒙蒙、梁曉負責(zé)文獻收集、分析；張薛晴、杜丹丹負責(zé)文獻整理、匯總；宋玉磊、徐桂華負責(zé)論文的修訂與審校；柏亞妹對文章整體負責(zé)，把控文章質(zhì)量。

本文無利益沖突。