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        狂犬病病毒如何利用“脂滴快車”謀生?

        2022-12-29 14:13:23ZHAOJIAN-QING,ZENGZONG-HUI,CHENYI-XI
        關(guān)鍵詞:脂滴狂犬病宿主

        狂犬病是由狂犬病毒(RABV)感染引起的一種古老的人獸共患病,但其至今仍對(duì)全球的公共衛(wèi)生健康造成嚴(yán)重威脅。全球每年約有59 000 人死于狂犬病,該病主要發(fā)生于一些非洲和亞洲的發(fā)展中國家,中國是狂犬病高發(fā)國家之一。RABV 是一種典型的嗜神經(jīng)病毒,其在進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)后開始大量復(fù)制,造成宿主的神經(jīng)損傷,最終致其死亡??袢〉牟∷缆蕩缀?00%,目前無有效治療方法,主要原因是RABV的致病機(jī)制尚未完全解析。

        RABV 的復(fù)制依賴于宿主細(xì)胞,而宿主的脂代謝是否在RABV 復(fù)制中發(fā)揮著重要作用?近日,《Journal of Virology》雜志在線發(fā)表了題為“Lipid droplets are beneficial for rabies virus replication by fa‐cilitating viral budding”的研究論文。該文章揭示了RABV 感染后可以調(diào)控宿主的脂代謝,通過促進(jìn)感染細(xì)胞脂滴的合成來幫助其完成出芽過程,最終完成其的復(fù)制。

        研究人員首先采用腦切片的油紅O(Oil Red O)脂肪染色法、激光共聚焦等方法檢測(cè)了RABV 感染的原代神經(jīng)元細(xì)胞和鼠腦中脂滴的生成情況,發(fā)現(xiàn)RABV 感染可以顯著誘導(dǎo)宿主脂滴的合成。而后利用羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑阿托伐他汀(Atorvastatin)抑制脂滴的產(chǎn)生后,顯著降低了RABV 的復(fù)制水平,這表明脂滴在RABV 的復(fù)制中發(fā)揮重要作用。為了探究脂滴在病毒復(fù)制過程中具體的作用機(jī)制,研究人員利用病毒RNA 測(cè)定和病毒滴定試驗(yàn)明確了脂滴主要在RABV 組裝和出芽的過程中發(fā)揮作用。進(jìn)一步利用病毒樣顆粒(VLP)模擬RABV 病毒粒子出芽的過程,發(fā)現(xiàn)脂滴能夠有效運(yùn)輸病毒蛋白到達(dá)細(xì)胞膜以加速病毒的出芽,揭示了RABV 感染后通過誘導(dǎo)脂滴生成來幫助病毒出芽的作用機(jī)制。

        脂滴在RABV 的感染中發(fā)揮作用,那么RABV是如何來調(diào)控脂滴的合成?研究人員通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序鎖定了RABV 感染的鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞N2a 中的N-myc 下游調(diào)節(jié)基因1(NDRG1),發(fā)現(xiàn)RABV 感染后可以顯著上調(diào)細(xì)胞中NDRG1 的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平,而NDRG1 的表達(dá)能夠進(jìn)一步促進(jìn)脂滴的生成。脂滴在合成及裂解過程中有多個(gè)起關(guān)鍵作用的酶,經(jīng)qRT-PCR 和western blot 等方法檢測(cè),發(fā)現(xiàn)過表達(dá)NDRG1 能夠增強(qiáng)N2a 細(xì)胞中的二酰基甘油?;D(zhuǎn)移酶1 和2(DGAT1/2)的表達(dá),而在沉默NDRG1的表達(dá)以及采用DGAT1/2 的抑制劑后,均可以顯著下調(diào)N2a 細(xì)胞中脂滴的合成,從而降低RABV 的復(fù)制水平。這表明RABV 感染后主要通過上調(diào)宿主細(xì)胞中NDRG1 分子的表達(dá)來促進(jìn)脂滴合成過程中關(guān)鍵酶DGAT1/2 的表達(dá),最終通過促進(jìn)脂滴的合成來幫助病毒的出芽,提高病毒的復(fù)制效率。這些研究結(jié)果揭示了RABV 感染后可以通過調(diào)控宿主的脂代謝過程來協(xié)助其完成復(fù)制。

        病毒調(diào)控脂滴生成的研究多集中于正鏈RNA 病毒(如丙型肝炎病毒HCV),而RABV 是一種負(fù)鏈RNA 病毒,且具有典型的神經(jīng)嗜性,對(duì)于宿主神經(jīng)系統(tǒng)的脂代謝和病毒感染之間的研究目前鮮有報(bào)道。RABV 的出芽主要依賴于其基質(zhì)蛋白(Matrix protein,M)和糖蛋白(Glycoprotein,G),而脂滴在RABV 完成出芽的過程中發(fā)揮重要作用,提示脂滴在病毒出芽中可以作為一種運(yùn)載工具—“脂滴快車”來加速病毒膜蛋白的運(yùn)輸,協(xié)助其完成出芽。這一機(jī)制的解析加深和拓寬了對(duì)RABV 出芽過程的認(rèn)知及其復(fù)制機(jī)制的理解,為后續(xù)狂犬病治療藥物的開發(fā)及其他嗜神經(jīng)病毒復(fù)制機(jī)制的解析奠定基礎(chǔ)。

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