豬地方流行性肺炎（Porcine enzootic pneumonia，PEP）是由豬肺炎支原體（Mycoplasma hyopneumoni‐ae，Mhp）感染引起的一種豬慢性接觸性呼吸道傳染病，據(jù)報道，全世界家豬中Mhp 平均陽性率為30%～80%。每年由Mhp 持續(xù)性感染導致的呼吸道疾病、生長發(fā)育遲緩及抗生素治療費用的增加，給全球養(yǎng)豬業(yè)造成了重大的經(jīng)濟損失。

未折疊蛋白反應（Unfolded protein response，UPR）是一種可以恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的細胞保護性信號通路，同時也能夠調(diào)用宿主先天免疫信號以應對微生物的侵入。因此，UPR 在宿主與病原體的相互作用中起著重要作用。定位于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的GRP78 是UPR 的起始點，也是其標志蛋白。靶向GRP78 而調(diào)控宿主UPR 以利于病原進入宿主細胞或者促進其增殖已經(jīng)成為病原體重要的致病機制之一。

中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所動物支原體團隊2020 年曾在《Infection and Immunity》發(fā)表論文證實Mhp 進化出了調(diào)控宿主UPR 以促進其對宿主細胞黏附和感染的策略。在此基礎上，該團隊近期發(fā)表在《Molecular Microbiology》的論文“Mycoplasma hyo‐pneumoniaemembrane protein Mhp271 interacts with host UPR protein GRP78 to facilitate infection”進一步證實了Mhp 也選擇了直接靶向宿主細胞GRP78 以調(diào)控UPR 的方式，從而促進了Mhp 的黏附和感染。

該研究首先確定了Mhp 的脂質(zhì)相關膜蛋白（LAMPs）組分中含有能夠抑制宿主UPR 的效應蛋白。隨后在豬氣管上皮細胞表面檢測到了UPRGRP78 的大量表達，這表明GRP78 可能是Mhp 調(diào)控宿主UPR 的直接靶標。利用免疫共沉淀試驗（Co-IP）和質(zhì)譜分析鑒定出Mhp271 蛋白，并證實其能夠與宿主GRP78 相互作用，進一步利用敲除試驗和Farwestern 試驗證明該相互作用依賴于Mhp271 的R1-2重復區(qū)。此外，采用關鍵氨基酸定點突變和Co-IP 試驗對宿主GRP78 進行功能區(qū)的分析，結(jié)果表明其N端的核苷酸結(jié)合域（ATPase）是與Mhp271 R1-2 相互作用的關鍵區(qū)域。Mhp271 與宿主GRP78 的這種相互作用，被證明能減少宿主防御素PBD-2 的產(chǎn)生，從而促進Mhp 的黏附和感染。

該研究首次證明宿主GRP78 是Mhp 膜蛋白Mhp271 調(diào)控宿主UPR 的直接靶標，并確定了Mhp271 在Mhp 毒力機制中發(fā)揮的新功能。這些研究結(jié)果進一步加深了對Mhp 和宿主之間相互作用的理解，為Mhp 的分子致病機制提供了新的見解。