賈 燕綜述, 宮劍濱審校

0 引 言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指睡眠時(shí)呼吸反復(fù)呈暫停或低通狀態(tài)，從而造成多器官多系統(tǒng)的損害。隨著人口老齡化和生活水平(肥胖)的提高，OSAS的患病率逐年上升，因此近幾年受到越來(lái)越多臨床醫(yī)師的關(guān)注。OSAS會(huì)直接導(dǎo)致間歇性缺氧、高碳酸血癥、胸腔內(nèi)壓力的波動(dòng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，從而為氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷及代謝紊亂等奠定基礎(chǔ)，這也是聯(lián)結(jié) OSAS 與心血管疾病的病理過(guò)程[1]。

盡管目前睡眠呼吸暫停與心血管疾病之間的確切機(jī)制尚不清楚，但是過(guò)去國(guó)內(nèi)外大量研究支持將OSAS視為一種低水平的慢性炎癥疾病[2]，而后者必然伴隨著各種炎癥因子的參與。此外，脂肪組織除了存儲(chǔ)脂質(zhì)和調(diào)節(jié)能量外，可通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子(包括脂肪因子和炎癥因子)參與代謝的多種病理生理過(guò)程受到越來(lái)越多研究者的重視[3]。有大量證據(jù)表明，OSAS患者間歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH) 可導(dǎo)致脂肪組織炎癥和功能障礙，進(jìn)而影響身體代謝[4]?，F(xiàn)對(duì)近幾年研究較多的炎性因子(C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素)與脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素)在OSAS中的改變及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 瘦 素

瘦素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的由白色脂肪組織分泌的促炎脂肪因子，具有抑制食欲，調(diào)節(jié)能量代謝、炎癥過(guò)程和交感神經(jīng)活動(dòng)等作用[3]。瘦素的表達(dá)和分泌受許多因素的影響。首先，瘦素的水平與體內(nèi)白色脂肪的含量呈正相關(guān)。有研究證實(shí)，IH會(huì)刺激瘦素表達(dá)和從脂肪組織釋放，而高瘦素血癥或瘦素抵抗可能會(huì)上調(diào)活性氧的產(chǎn)生，增加氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[5]。此外，越來(lái)越多證據(jù)表明，瘦素具有調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)和上呼吸道通氣功能[6-7]。但是，相關(guān)的大多數(shù)研究來(lái)自動(dòng)物模型，可能未來(lái)需要更多來(lái)自人類研究的數(shù)據(jù)支持。

關(guān)于瘦素在OSAS中的作用，大多數(shù)研究表明，與無(wú)OSA 的人相比，患有 OSA 的人血漿瘦素水平升高，與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)之間存在顯著正相關(guān)[5-6]。另外，氧飽和度低于90% 的時(shí)間和最低血氧飽和度，同樣與較高的血漿瘦素水平相關(guān)。然而，也有少量的研究證實(shí),重度OSAS患者瘦素水平降低[8]。瘦素分泌的晝夜節(jié)律性、BMI、年齡和性別等都可能影響瘦素的水平，這也可能是不同研究得出不同結(jié)論的部分原因。而OSA 的治療除了行為治療，主要包括持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP) 和手術(shù)(包括懸雍垂腭咽成形術(shù)和扁桃體切除術(shù))治療。大多數(shù)臨床研究表明，CPAP 治療可在幾天內(nèi)降低瘦素水平[6]。同樣，中度至重度 OSA在有效的懸雍垂腭咽成形術(shù)后瘦素水平出現(xiàn)了降低[9]。有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， CPAP 治療后的早期未發(fā)現(xiàn)瘦素水平的變化，但幾個(gè)月后瘦素水平顯著下降[10]。Tachikawa 等[11]觀察到在 CPAP 治療3 個(gè)月后，未發(fā)現(xiàn)瘦素水平的顯著變化，但體重增加組其瘦素水平有所增加。目前盡管眾多研究結(jié)果有所不同，但是瘦素在 OSA 中的作用是毋庸置疑的，未來(lái)需要進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的另外一種重要脂肪細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎等多種功能。有很多研究表明隨著AHI評(píng)分的增加，OSAS患者血清脂聯(lián)素水平顯著降低[2]。因?yàn)镺SAS在男性和超重或肥胖人群中常見(jiàn)，因此大多數(shù)臨床研究主要集中在有睡眠呼吸暫停的老年肥胖男性。但是血漿脂聯(lián)素受肥胖和胰島素抵抗影響。有研究表明脂聯(lián)素與胰島素、瘦素水平和內(nèi)臟脂肪組織呈負(fù)相關(guān)[12]，但也有研究證實(shí)血清脂聯(lián)素水平和肥胖嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[8]。為排除肥胖對(duì)脂聯(lián)素的影響，Kanbay等[13]證實(shí)了OSAS患者的脂聯(lián)素水平顯著降低,與肥胖無(wú)關(guān)。

關(guān)于OSAS導(dǎo)致脂聯(lián)素水平降低的具體原因尚不清楚，但有研究已證實(shí)，OSAS患者間歇性缺氧可通過(guò)抑制脂聯(lián)素mRNA表達(dá)和破壞調(diào)節(jié)脂聯(lián)素分泌的機(jī)制來(lái)降低脂聯(lián)素水平。此外，缺氧誘導(dǎo)的交感神經(jīng)激活也可能在降低脂聯(lián)素水平方面發(fā)揮重要作用[14]。盡管目前眾多研究均報(bào)道OSAS病人的血清脂聯(lián)素水平會(huì)降低，可能成為OSAS患者診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新生物指標(biāo)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平升高(是保護(hù)心血管系統(tǒng)的代償機(jī)制)[15]，甚至OSAS的嚴(yán)重程度與血清脂聯(lián)素水平之間沒(méi)有差異[16]?？紤]到大多數(shù)研究結(jié)果都受肥胖、性別和年齡干擾，肥胖可能是OSAS的原因、后果或混雜因素, Lu等[17]只納入了OSAHS 患者和對(duì)照組在年齡、性別和體重指數(shù)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的患者，以排除可能的混雜因素后，最后結(jié)果顯示，OSAS 患者的血清/血漿脂聯(lián)素水平顯著低于對(duì)照組，表明脂聯(lián)素可能在OSAS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

3 C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)

CRP是急性炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，分為hs -CRP和CRP，主要由肝臟合成。hs-CRP靈敏度高，作為全身炎癥的敏感標(biāo)志物，在感染性疾病早期顯著升高。此外，炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展,而CRP 升高與心血管事件增加有關(guān),是心血管風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立的生物標(biāo)志物[18]。因此，血清hs-CRP近年來(lái)被證實(shí)是急性炎癥和心血管事件早期反應(yīng)的敏感炎癥標(biāo)志物。

OSAS是一種以反復(fù)間歇性低氧血癥為特征的疾病， 而長(zhǎng)期間歇性缺氧產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)。ROS及其產(chǎn)物除了導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，還可通過(guò)激活如激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和核轉(zhuǎn)錄因子 κB(nuclear transcription factor κB, NF-κB)等轉(zhuǎn)錄因子，引起大量炎癥因子和黏附分子表達(dá)上調(diào)，從而損害細(xì)胞、組織和器官的功能。反之，炎癥細(xì)胞和炎癥因子又能促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[19]。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)互為因果，可導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)[20]。

很多研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著高于對(duì)照組，重度OSAS患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著高于輕度和中度OSAS，表明OSAS患者存在慢性炎癥反應(yīng)，并且OSAS越嚴(yán)重，炎癥越嚴(yán)重[21-22]。其實(shí)關(guān)于CRP與OSAS的關(guān)系爭(zhēng)議很大，其中OSAS患者合并代謝紊亂、肥胖、心血管疾病或性別差異是導(dǎo)致結(jié)果不一致的重要原因。此外，具有與OSAS 重疊的病理生理途徑的疾病，如患者有慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘，可能對(duì) CRP 水平產(chǎn)生協(xié)同作用[23]。排除年齡和BMI的干擾，Kageyama 等[24]研究了22名OSAS 患者和20 名健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)OSAS 組患者CRP水平升高，并與OSAS的嚴(yán)重程度有關(guān)。但另外一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，231名成年人在校正BMI后未發(fā)現(xiàn)CRP與OSAS 之間存在獨(dú)立關(guān)系[22]。目前關(guān)于CPAP通氣治療后對(duì)OSAS患者CRP水平的影響需要更多的大型臨床實(shí)驗(yàn)研究。最近有研究發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組相比，OSAS患者有效的CPAP治療后CRP 水平未見(jiàn)明顯改變[18]，但Wang等[25]報(bào)道，經(jīng)鼻CPAP治療后OSAS 患者CRP和IL-6 水平明顯下降。

4 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)

TNF-α是主要由脂肪細(xì)胞和單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子，不僅在宿主防御過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，而且參與了癌癥、傳染性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)病機(jī)制[26]。此外，在無(wú)呼吸暫停的情況下，嗜睡和打鼾的患者TNF-α水平也會(huì)升高[27]。如果TNF-α與嗜睡打鼾有關(guān)，那么我們猜測(cè)TNF-α可能在OSAS中發(fā)揮了重要作用。有研究證實(shí)，TNF-α可通過(guò)激活NF-κB通路和上調(diào)腺苷A1受體、環(huán)氧化酶2和NOS，從而參與睡眠調(diào)節(jié)[28]。 同時(shí)，TNF-α拮抗劑已被證實(shí)可延緩OSAS的進(jìn)展或改善OSAS相關(guān)的癥狀，如白天嗜睡等[28-29]。

盡管目前已經(jīng)有眾多研究顯示TNF-α水平與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)，可用來(lái)對(duì)患者進(jìn)行分層，以便早期識(shí)別嚴(yán)重OSAS，但是肥胖、年齡、性別及合并的疾病等仍可能是其干擾因素[29-30]。最近一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，在排除以上可能相關(guān)的混雜因素后，TNF-α 水平與患有心血管疾病的男性O(shè)SAS患者之間無(wú)顯著相關(guān)性[31]。Wu等[32]研究也提示性別、肥胖及OSAS嚴(yán)重程度對(duì)TNF-α水平?jīng)]有影響，并認(rèn)為和既往研究得出不同的結(jié)論可能是因?yàn)閷?duì)照不同或不均衡引起。 此外，Wali等[33]研究發(fā)現(xiàn)，盡管與對(duì)照組相比，OSAS患者的炎癥標(biāo)志物水平升高，這與之前的大多數(shù)研究結(jié)果一致，但是研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與代表OSA嚴(yán)重程度的AHI和其他氧合參數(shù)存在顯著相關(guān)性。對(duì)于這種矛盾的數(shù)據(jù)，他們解釋可能原因是:只要存在阻塞性睡眠呼吸暫停就足以誘導(dǎo)炎癥過(guò)程的激活和傳播，這是一種“有或無(wú)”的現(xiàn)象。

5 白細(xì)胞介素(Terleukin, IL)

IL-6、IL-1等炎性細(xì)胞因子參與海馬和和下丘腦區(qū)的睡眠調(diào)節(jié)，與睡眠剝奪有關(guān)[34]，因此推測(cè)白介素參與了OSAS的病理過(guò)程。IL-1有兩種不同的分子形式，IL-1α 和 IL-1β，與IL-1受體結(jié)合具有相同的親和力，起到相同的生物學(xué)作用。Celikhisar等[2]研究證實(shí)了OSAS 患者的血清IL-1 β高于對(duì)照組。但Xie等[22]研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β和OSAS 存在顯著相關(guān)性，認(rèn)為除了BMI、樣本量小等原因外，重度OSAS患者持續(xù)缺氧導(dǎo)致NF-κB 活化降低，從而使炎癥因子產(chǎn)生減少。IL-6可由多種炎癥細(xì)胞、肝細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物。IL-6的合成和分泌受激素調(diào)控。在OSAS中，呼吸暫停和缺氧引起交感神經(jīng)興奮性和兒茶酚胺分泌，導(dǎo)致IL-6分泌增加。此外，NF-κB的激活也會(huì)引起IL-6的變化。因此，IL可作為OSAS炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，但是因受其它生理過(guò)程的調(diào)控，需進(jìn)一步明確產(chǎn)生機(jī)制。

6 結(jié) 語(yǔ)

IH是重要的促炎刺激，除了炎癥細(xì)胞，脂肪細(xì)胞也是產(chǎn)生促炎因子的重要場(chǎng)所，可分泌IL，TNF 、脂聯(lián)素、瘦素等介導(dǎo)或參與炎癥反應(yīng)。炎癥因子和脂肪組織內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)相互作用，參與了OSAS的局部或全身炎癥過(guò)程。但是由于OSAS的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜且受干擾的因素多，不同的研究可能得出不同的結(jié)論，所以未來(lái)還需要對(duì)其中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行更深入的探索。此外，能否將脂聯(lián)素、瘦素及炎癥因子作為 OSAS 預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，也有待更大樣本的統(tǒng)計(jì)研究。