王月燊 孔立紅 余超超 王雪松

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061)

阿爾茨海默病(AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，其主要特征是認(rèn)知功能的進(jìn)展性損害，并伴有行為損害，是老年期癡呆最常見的類型，占50%～70%，其病情進(jìn)展緩慢，不可逆轉(zhuǎn)。預(yù)計(jì)在2050年全球癡呆人口將達(dá)到1.154億人，是21世紀(jì)人類面臨的巨大衛(wèi)生保健挑戰(zhàn)之一〔1，2〕。目前，臨床上治療AD的已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑兩種，但其臨床療效局限，只能一定程度上緩解輕、中度認(rèn)知功能的衰退等，不能根本改變其原有的疾病進(jìn)展，并且存在較明顯的藥物副作用〔3～5〕，而非藥物療法安全、簡(jiǎn)便、易行，在防治及延緩AD發(fā)病中顯示出巨大潛力，現(xiàn)對(duì)當(dāng)前主要方法進(jìn)行綜述。

1 飲食

AD患者在臨床確診之前有一段持續(xù)較長(zhǎng)的病理階段，被稱為癡呆前階段，該時(shí)段最長(zhǎng)時(shí)限可達(dá)數(shù)十年，而在此階段中患者的大腦已經(jīng)存在病理變化，只是沒有明顯的臨床表現(xiàn)，若在此階段對(duì)可控的危險(xiǎn)因素進(jìn)行防治，對(duì)降低AD的發(fā)病率可能具有極為重要的意義。有研究表明，健康、合理、規(guī)律的飲食方式是AD的保護(hù)因素之一，能夠調(diào)節(jié)致使認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)因素，是臨床及日常生活中可以進(jìn)行長(zhǎng)期干預(yù)的手段之一〔6〕。缺乏B族維生素(VitB,葉酸，VitB6和VitB12)會(huì)使常人血液中的同型半胱氨酸(Hcy)的濃度增加，這將直接導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生，然后誘導(dǎo)AD發(fā)病機(jī)制中相關(guān)因子例如β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白的異常磷酸化及神經(jīng)炎癥反應(yīng)等的出現(xiàn)，加大罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。由于VitB12參與人體Hcy的代謝，影響甲基化修飾的調(diào)節(jié)和抗氧化，也與AD的發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)〔8〕，又因?yàn)閂itB12的合成無(wú)法由人體自身單獨(dú)完成，必須從外界食物中加以攝取而形成，使得在日常飲食中攝取所必需的VitB12間接成為預(yù)防AD的重要方式。同時(shí)，臨床研究〔9〕顯示當(dāng)omega-3脂肪酸濃度較低時(shí)，VitB對(duì)AD前階段-輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)下降的認(rèn)知功能沒有影響，但是當(dāng)omega-3含量較高，處于正常范圍內(nèi)時(shí)，VitB可以減緩認(rèn)知功能的下降，促使我們對(duì)VitB產(chǎn)生保護(hù)認(rèn)知作用的表現(xiàn)形式加以思考。此外，研究〔10〕證實(shí)n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)對(duì)于預(yù)防及改善老年人的認(rèn)知能力有積極作用，其可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①影響腦部神經(jīng)的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)通透性。②營(yíng)養(yǎng)均衡情況下促進(jìn)海馬神經(jīng)的生長(zhǎng)。③對(duì)抗神經(jīng)細(xì)胞損傷。④阻止細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等。另外還能與n-6 PUFA結(jié)合，互相作用，產(chǎn)生能夠影響炎癥和突觸功能的類花生酸〔11〕。Bo等〔12〕研究也對(duì)n-3 PUFAs的保護(hù)作用進(jìn)行了證實(shí)。n-3 PUFAs所包含的主要類別DHA是腦細(xì)胞形成及發(fā)育的關(guān)鍵要素，所以DHA含量極為豐富的魚類因?yàn)樵诟纳普J(rèn)知能力方面所具有的巨大潛力而備受推崇。從魚類和其他海洋食物中攝取足夠的人體所必需的DHA可能減少癡呆和AD的風(fēng)險(xiǎn)〔13〕。廣泛存在于植物、水果、蔬菜、茶類中的天然多酚類化合物對(duì)于神經(jīng)具有保護(hù)作用，能夠抗氧化并減輕由Aβ引起的病理?yè)p傷，并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用〔14〕，此外，通過(guò)不同的信號(hào)通路，還能呈現(xiàn)不同的生物活性，是癡呆的保護(hù)因素〔15〕。另外，區(qū)別于常見茶類的別樣茶類，同樣也廣泛具有修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞損傷，阻止記憶損傷進(jìn)一步發(fā)展的作用〔16〕。地中海飲食(MedDiet)是地中海國(guó)家典型的飲食模式，其特點(diǎn)主要是大量攝入各類果蔬、豆類、谷物類和魚類，脂質(zhì)添加則是以橄欖油為主，同時(shí)適當(dāng)?shù)娘嬀萍拜^低的紅肉類和乳制品消耗〔17〕，這種飲食模式被認(rèn)為有利于降低認(rèn)知衰退的速度〔18，19〕。Solfrizzi等〔17〕研究顯示堅(jiān)持MedDiet的程度與磁共振成像(MRI)下AD易感區(qū)域的皮質(zhì)厚度呈正相關(guān)，其詳細(xì)機(jī)制可能與該飲食模式包含的多類食物中所含有的各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能夠抗氧化和減少炎癥等有關(guān)。此外，咖啡、咖啡因、膽固醇等也已被證明與認(rèn)知功能密切相關(guān)〔19，20〕。高膽固醇血癥等因不健康的飲食所引起的一些病理狀態(tài)會(huì)致使機(jī)體氧化應(yīng)激增加等而與AD的發(fā)病有關(guān)〔21〕，而健康飲食中所含有的豐富的營(yíng)養(yǎng)元素則有助于保護(hù)腦部神經(jīng)元，促進(jìn)腦部的能量代謝，適當(dāng)及足量的攝入有助于預(yù)防、緩解認(rèn)知功能的異常衰減。

2 運(yùn)動(dòng)

經(jīng)研究顯示，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的有氧運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)癡呆模型小鼠某些腦組織中Kelch樣ECH相關(guān)蛋白(Keap)1/核因子E2相關(guān)因子(Nrf)2信號(hào)通路的活性，調(diào)控機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制Aβ的形成〔22〕，而運(yùn)動(dòng)引起的心肺功能增強(qiáng)可能對(duì)改善記憶力和減少海馬萎縮很重要〔23〕，另一方面，體育鍛煉還可以調(diào)節(jié)大腦海馬區(qū)神經(jīng)及皮質(zhì)的可塑性，激活線粒體功能，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BNDF)等的表達(dá)，并能改善AD患者心肺健康，降低血管風(fēng)險(xiǎn)因素(如高血壓、高血糖水平)，具有延緩AD發(fā)展的潛力〔24～28〕。王靚等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，冥想能對(duì)大腦的特定區(qū)域產(chǎn)生積極影響，可以有效改善大腦的功能；減少情緒起伏以保持平靜；增強(qiáng)端粒酶活性，維持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)以延緩細(xì)胞衰老。瑜伽〔30，31〕對(duì)AD患者的認(rèn)知能力、日常睡眠狀態(tài)、大腦功能可能具有一定的有益作用。中國(guó)傳統(tǒng)功法太極拳、八段錦也可以提高受試者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分，改善患者生活能力，具有降低MCI進(jìn)展為AD的可能性〔32～34〕。

3 社會(huì)參與

良好的社會(huì)參與可加強(qiáng)老年人與社會(huì)的聯(lián)系，能通過(guò)緩解心理壓力，保持心理健康，增強(qiáng)知識(shí)儲(chǔ)備，提供良好的社會(huì)支持，防止認(rèn)知衰退，以減緩AD的發(fā)生發(fā)展，被證實(shí)有助于提高老人認(rèn)知功能〔35，36〕。休閑活動(dòng)，如閱讀、棋盤游戲、演奏樂(lè)器、跳舞能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，且參加頻率越高，患癡呆風(fēng)險(xiǎn)越低〔37〕。

4 認(rèn)知訓(xùn)練

認(rèn)知訓(xùn)練通過(guò)改善整體認(rèn)知功能、記憶能力，保持認(rèn)知活躍及訓(xùn)練過(guò)程中涉及的心理、社會(huì)狀態(tài)的改變來(lái)提高認(rèn)知障礙患者的生活質(zhì)量及自理能力，提升患者幸福感〔38，39〕。相關(guān)研究〔40〕將計(jì)算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練與回憶療法相結(jié)合對(duì)認(rèn)知障礙患者及正常老年人進(jìn)行訓(xùn)練，結(jié)果顯示對(duì)記憶功能及執(zhí)行功能均有一定程度的積極影響，而對(duì)比非認(rèn)知訓(xùn)練如神經(jīng)教育及主動(dòng)音樂(lè)治療，認(rèn)知訓(xùn)練能提高各程度認(rèn)知障礙患者的主動(dòng)性及情景記憶，若聯(lián)合非認(rèn)知療法還可改善患者情緒〔41〕。

各種體育鍛煉、活動(dòng)訓(xùn)練及社交可以通過(guò)調(diào)動(dòng)AD相關(guān)人群的全身心投入，釋放異常情緒，使不良狀態(tài)回歸正常，并能調(diào)節(jié)大腦和心肺功能，對(duì)抗大腦的失用性衰退，使得認(rèn)知功能的下降減緩并具有一定的保護(hù)作用。

5 針灸療法

“治未病”思想是中醫(yī)學(xué)獨(dú)有的經(jīng)典醫(yī)學(xué)理論，萌發(fā)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其內(nèi)涵廣泛，主要原則是預(yù)防為主，防治結(jié)合，強(qiáng)調(diào)未病先防，既病防變，病后防復(fù)。中醫(yī)將AD類病癥歸于“癡呆、喜忘”的類別，其病情發(fā)展階段大致上與西醫(yī)的臨床分期一致，分為早期(臨床癥狀前期)、中期(情志變化期)、晚期(認(rèn)知障礙期)〔42〕，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)生與年齡有關(guān)，隨著年紀(jì)漸長(zhǎng)，各臟腑失其用，故可能發(fā)生此病。具體而言，心藏神，腦為髓海，腎精不足則髓海不充，且腎藏志，失其用則表現(xiàn)為神志失常；肝脾失調(diào)則氣機(jī)不暢，易生痰濕，瘀阻腦絡(luò)發(fā)為癡呆〔43〕。

針灸是一種中醫(yī)特色療法，因其有許多優(yōu)點(diǎn)，有效性，安全性，無(wú)毒副作用等〔44，45〕，已吸引各界的目光。近年來(lái)，針灸與AD的相關(guān)研究不勝枚舉，其可能機(jī)制包括能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、保護(hù)海馬神經(jīng)元及促進(jìn)其表達(dá)、抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化及炎癥反應(yīng)、清除Aβ沉積〔46，47〕等。研究發(fā)現(xiàn)〔48〕，針刺百會(huì)及涌泉穴后AD患者的MMSE、改良長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)評(píng)分均提升。而運(yùn)用三焦針?lè)ㄈ‰?、中脘、血海、氣海、足三里等穴可以顯著改善AD患者免疫功能及生活質(zhì)量〔49〕。本課題組前期以“益腎調(diào)督”為法，治療AD的基礎(chǔ)研究也已經(jīng)證實(shí)針灸百會(huì)、腎俞穴可以改善AD引起的學(xué)習(xí)記憶障礙。頭針〔50〕可以改善腦部血液循環(huán)，修復(fù)血腦屏障，降低損傷，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞等的增生，并可調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)水平，調(diào)節(jié)Ach〔51，52〕。電針治療可以減少AD模型鼠大腦海馬區(qū)炎性因子的釋放，糾正循環(huán)，并且使得腦間質(zhì)液中Aβ沉積減少〔53〕。王康鋒等〔54〕發(fā)現(xiàn)電針大椎及百會(huì)穴可提高AD 患者日常生活能力。艾灸及點(diǎn)燃后的艾煙可以增加胰島素降解酶(IDE)含量，加強(qiáng)清除Aβ，減少Aβ在癡呆模型小鼠皮質(zhì)的沉積〔55〕。另一種機(jī)制可能〔56〕是艾灸能夠通過(guò)其本身含有藥物及溫?zé)嶂档痛俚蛲龅鞍椎尼尫?，并促進(jìn)其拮抗蛋白的產(chǎn)生。此外，還有研究〔57〕顯示在心俞及腎俞使用麥粒灸治療可以通過(guò)抑制Aβ沉積及神經(jīng)炎癥反應(yīng)從而保護(hù)認(rèn)知。

近些年來(lái)，針灸及其相關(guān)療法在防治AD領(lǐng)域炙手可熱，其效果明顯，特點(diǎn)顯著。臨床上通過(guò)辨證分析，選穴多以健腦益智、調(diào)補(bǔ)臟腑、涵養(yǎng)心神、祛痰化瘀等為主〔58〕，同時(shí)據(jù)病情選擇不同的次要穴位及施術(shù)方法，對(duì)患者現(xiàn)有癥狀都有明顯改善作用，無(wú)論是以針灸為主或是輔助其他治療方式干預(yù)AD發(fā)病的各個(gè)階段，都顯示出其巨大的潛力。隨著臨床多層次、多時(shí)段、多方面的應(yīng)用針灸預(yù)防及治療AD，為今后能夠從此角度中探尋出更加精準(zhǔn)的干預(yù)機(jī)制增加了可能性。但值得思考的是，此種療法目前也有其局限性。一是針灸在AD病程中進(jìn)行干預(yù)的確切切入點(diǎn)沒有可行的標(biāo)準(zhǔn)，而干預(yù)時(shí)所選擇的手法，治療持續(xù)的頻次、治療持續(xù)時(shí)間等也會(huì)因?yàn)槭┬g(shù)者及患者病情的不同而難以做到規(guī)范統(tǒng)一。二是針灸選穴強(qiáng)調(diào)因人、因病、因時(shí)而異，穴位選取也不盡相同，因此無(wú)法將針灸干預(yù)而取得的療效進(jìn)行精準(zhǔn)的評(píng)估。三是目前仍然缺乏較大樣本量、多中心聯(lián)合的更為科學(xué)的臨床試驗(yàn)以證實(shí)現(xiàn)階段各種方法能夠推廣開來(lái)。

綜上，由于AD發(fā)病的前期階段跨度長(zhǎng)，無(wú)明顯征象，若能在此時(shí)進(jìn)行針對(duì)有效的防治，可減緩疾病發(fā)展進(jìn)程。隨著越來(lái)越來(lái)越多的目光轉(zhuǎn)移到AD前期及相關(guān)可控的危險(xiǎn)因素上來(lái)，目前已知的AD非藥物的防治方法也多種多樣，良好的飲食方式通過(guò)攝入各種必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，均衡代謝以起到保護(hù)認(rèn)知，預(yù)防衰退的作用；運(yùn)動(dòng)鍛煉通過(guò)增強(qiáng)心肺功能，降低AD發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素，積極調(diào)動(dòng)全身以預(yù)防AD；認(rèn)知訓(xùn)練及社會(huì)參與是通過(guò)調(diào)適心理，保持認(rèn)知活躍，提高認(rèn)知儲(chǔ)備以達(dá)到預(yù)防效果；中醫(yī)藥特色療法針灸則是多層面、多方位綜合調(diào)節(jié)，各類型療法均能在一定程度上改善認(rèn)知功能及其他癥狀，但尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未能形成一致的共識(shí)加以普及，只能為AD的預(yù)防提供一定思路，未來(lái)需要更加深入、完善的研究使這些方法實(shí)施簡(jiǎn)便、效果持續(xù)、可接受高度。另一方面，AD早期診斷的生物標(biāo)志物研究也尚不完全，若能篩選出特異性高的指標(biāo)，對(duì)AD早期診斷也具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于AD防治的共同目標(biāo)均是盡可能預(yù)防，不能預(yù)防者盡早治療，治療無(wú)效者則提供良好護(hù)理，需要建立系統(tǒng)完整的預(yù)防、治療、護(hù)理各級(jí)方案，形成體系。