李東梅 傅自力 （山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院風濕免疫科，太原 030000）

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator oftranscription ，STAT）蛋白是將胞外的細胞因子和生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)的一類蛋白家族，具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活雙功能［1］。STAT6是STAT 家族中重要的一員，存在于多種細胞，參與細胞表面分子的表達、Th2細胞分化和IgE類型轉(zhuǎn)換等重要生理過程，在宿主防御和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［2-3］。STAT6 表達異常時可導(dǎo)致免疫失調(diào)，參與疾病發(fā)生發(fā)展［4-5］。風濕性疾病是一組累及骨、關(guān)節(jié)及周圍軟組織的慢性疾病，大部分病因尚未明確，但多數(shù)與自身免疫功能紊亂相關(guān)。目前尚無關(guān)于STAT6 與風濕性疾病相關(guān)的研究綜述，本文就STAT6 異常表達參與風濕性疾病的發(fā)生發(fā)展進行綜述。

1 STAT6的基本結(jié)構(gòu)及信號通路

STAT6 大約由840 個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量大約為94 kD［3］。在人和小鼠體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)6 種STAT6 異構(gòu)體，分別是STAT6、STAT6a、STAT6b、STAT6c、STAT6（B）（LPS誘導(dǎo)的STAT6同源蛋白）和STAT6 65 kD（肥大細胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白水解產(chǎn)生的異構(gòu)體）。STAT6 通常包含6 個結(jié)構(gòu)域，從N 端到C 端依次是氨基末端（NH2）結(jié)構(gòu)域、螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域、DNA 結(jié)合（DBD）域、接頭（LK）結(jié)構(gòu)域、Src 同源2（SH2）結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（TAD）［6-7］。對STAT6 的修飾包括甲基化精氨酸（R）磷酸化酪氨酸（Y）或絲氨酸（S）和N-乙酰氨基葡萄糖修飾（GlcNAc）。其中，STAT6 上重要的磷酸化位點包括Tyr641和Ser756，前者參與STAT6激活和二聚化，后者功能尚不明確，有學者認為參與靶基因轉(zhuǎn)錄激活。STAT6 磷酸化位點還包括Ser707 和Ser407 等，可發(fā)揮抗病毒感染的天然免疫防御功能［8-9］。

經(jīng)典的STAT6 激活途徑主要為轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-4 和IL-13 兩種細胞因子的信號［7，10］。細胞因子IL-4/13與特定細胞膜表面受體結(jié)合引發(fā)受體構(gòu)象改變，招募胞內(nèi)相關(guān)的Janus 激酶（Janus kinase，JAK），活化后的JAKs 可以磷酸化細胞因子受體胞內(nèi)區(qū)域尾部的酪氨酸殘基。磷酸化的酪氨酸殘基與胞內(nèi)游離的STAT6 通過其SH2 結(jié)構(gòu)域?qū)?，引發(fā)Tyr641 位點磷酸化。隨后，磷酸化的STAT6 脫落互相形成同源二聚體進入細胞核，激活基因轉(zhuǎn)錄［3，7］。細胞因子IL-4/13 受體系統(tǒng)已有研究詳細描述［11］。在STAT6激活途徑中，STAT6的結(jié)構(gòu)域發(fā)揮重要作用，NH2結(jié)構(gòu)域促進STAT6 和DNA 結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄；螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域促進STAT6 與其他蛋白質(zhì)相互作用；DBD 用于識別特定DNA 序列，介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄；LK 結(jié)構(gòu)域參與細胞轉(zhuǎn)錄；SH2結(jié)構(gòu)域，作為STAT6最重要的一部分，不僅參與STAT6 的招募和磷酸化，還可以協(xié)同STAT6 的二聚化和核移位［7，12］。除細胞因子IL-4、IL-13 外，有研究證實IL-3、IL-5、IL-15、胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、瘦素及其受體及IFN-α 等細胞因子也可以激活STAT6，發(fā)揮相關(guān)生物學功能［6，9-11，13］。

2 STAT6與免疫系統(tǒng)

STAT6 主要由細胞因子IL-4 和IL-13 激活，IL-4和IL-13共同作為Th2型細胞因子，在宿主防御和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但是兩者又各有側(cè)重，IL-4 作為淋巴細胞功能的調(diào)節(jié)者，激活STAT6 后參與T 細胞增殖、Treg 細胞（CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞）發(fā)育及TH2 細胞（輔助性T 細胞2）分化，同時可調(diào)控B 細胞表面分子表達（如MHC Ⅱ、CD80、CD23、IL-4R-α 和CD86 等），參與B 細胞增殖與成熟，介導(dǎo)B 細胞產(chǎn)生IgE 并參與IgE 轉(zhuǎn)換，促進樹突狀細胞分化成熟，分泌IL-12，調(diào)節(jié)IFN-γ 產(chǎn)生，促進Th1 型應(yīng)答，還可以作用于肥大細胞，參與炎癥反應(yīng)。IL-13 作為效應(yīng)細胞因子，主要參與蠕蟲排出、平滑肌收縮和杯狀細胞增生產(chǎn)生黏液等。此外，IL-4 和IL-13 激活STAT6 后可以共同作用于巨噬細胞，抑制M1基因，促進M2極化，分泌抗炎因子IL-10和轉(zhuǎn)化因子-β，發(fā)揮抗炎修復(fù)作用［4，11，14-15］。

STAT6 也可以被其他細胞因子激活發(fā)揮Th2 型免疫應(yīng)答，如IL-3、IL-15、IFN-α 和血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor BB，PDGF-BB）等。同時，STAT6亦可以被STING（一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的銜接蛋白）激活參與抗病毒感染的先天免疫反應(yīng)［9］。

3 STAT6與風濕性疾病

3.1 STAT6 與類風濕關(guān)節(jié)炎 類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性的自身免疫性疾病，本質(zhì)是以關(guān)節(jié)表現(xiàn)為主的炎性癥狀。對RA患者進行研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病發(fā)展，關(guān)節(jié)液中產(chǎn)生IL-13 的Th 細胞增多，釋放入血后激活STAT6 作用于巨噬細胞發(fā)揮抗炎作用［16］。但此自發(fā)上升的IL-13水平仍不足以抵抗疾病的炎癥反應(yīng)。因此，Th2 型細胞因子相對不足可能是RA 發(fā)展的重要機制。KUULIALA 等［17］在2016 年對19 例新發(fā)RA 患者、16 例慢性RA 患者和37 例健康對照者進行全血流式細胞術(shù)檢測STAT6 磷酸化水平，研究發(fā)現(xiàn)使用DMARDS 藥物后新發(fā)患者療效較好，進一步研究新發(fā)患者的單核細胞發(fā)現(xiàn)IL-4 介導(dǎo)的磷酸化STAT6水平較高，提示IL-4 誘導(dǎo)的單核細胞STAT6 磷酸化水平與使用DMARDS 藥物療效呈正相關(guān)，提示STAT6 水平升高可能是RA 的保護因素。這可能為RA患者提供新的診療思路，比如對于細胞內(nèi)STAT6磷酸化水平較高的患者直接使用DMARDS 藥物，而對于細胞內(nèi)STAT6 磷酸化水平較低的患者，可考慮聯(lián)合使用促進細胞內(nèi)Th2 型應(yīng)答（升高Th2 型細胞因子激活STAT6）或抑制Th1 型應(yīng)答藥物從而提高療效。

3.2 STAT6 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種有多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。近年來，STAT4 與SLE 的研究較多，普遍認為STAT4 基因變異使得SLE 的易感性增加并表現(xiàn)為更嚴重的類型［18］。但也有部分學者認為Th2型免疫應(yīng)答與SLE的發(fā)病機制相關(guān)。IL-4高表達激活自身反應(yīng)性B細胞，并抑制其凋亡，誘導(dǎo)自身抗體大量產(chǎn)生。實驗發(fā)現(xiàn)用抗IL-4 抗體或可溶性IL-4 受體作用于SLE 小鼠模型，小鼠體內(nèi)自身抗體與腎炎發(fā)生均減少，IL-4 作為激活STAT6 的細胞因子，提示IL-4/STAT6 與SLE 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15］；另一項研究發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)IL-13水平顯著增高，且與疾病活動（血沉、SLE 活動指數(shù)/SLEDAI評分、累及腎臟等臟器）成正相關(guān)［16］。IL-4 與IL-13作為Th2 型細胞因子，通過激活STAT6 發(fā)揮生理病理作用，共同提示STAT6 高表達促進SLE 的發(fā)生發(fā)展，STAT6可作為SLE的治療靶點。

3.3 STAT6與干燥綜合征 干燥綜合征（sicca syn‐drome，SS）是一種病因不明、以累及外分泌腺為主的自身免疫性疾病。2015年，JOHAR 等［19］對4例SS患者進行全外顯子組測序，并與38例健康對照組進行基因?qū)Ρ?，研究發(fā)現(xiàn)4 例SS 患者體內(nèi)STAT6 高表達，此研究雖然樣本量較小，但證實了SS 發(fā)病機制與STAT6 有關(guān)。隨后關(guān)于STAT6 相關(guān)細胞因子IL-4/13 的研究證實原發(fā)性干燥綜合征（primary desiccation syndrome，pSS）患者中淚液IL-4水平與血清IL-13 水平顯著高于健康組［16，20］，均提示STAT6 是干燥綜合征發(fā)生發(fā)展過程中不可缺少的因素，因此STAT6可能是治療SS的潛在靶點。

3.4 STAT6 與系統(tǒng)性硬化癥 系統(tǒng)性硬化癥（sys‐temic sclerosis，SSc）是一種以皮膚和內(nèi)臟纖維化為特征的自身免疫性疾病。目前主要認為其發(fā)病基礎(chǔ)為Th2 型細胞因子較Th1 型細胞因子不成比例地增加，尤其IL-13 作用于成纖維細胞促進膠原蛋白表達，也可以刺激骨膜蛋白，是引起纖維化的主要因子，且這一過程依賴于STAT6 的存在［16］。MORIN等［21］在SSc 小鼠模型體內(nèi)發(fā)現(xiàn)STAT6 高表達后，用來氟米特治療一段時間評估療效，研究發(fā)現(xiàn)來氟米特可以通過抑制STAT6 通路抑制皮膚與肺的纖維化，甚至可以逆轉(zhuǎn)成纖維細胞的過渡增殖。因此證實IL-13/STAT6 參與SSc 的進展，IL-13/STAT6 抑制劑為SSc 的治療提供一個新的方向。在這項研究中，來氟米特作為STAT6 通路抑制劑發(fā)揮一定作用，但未見到與其他有STAT6 參與的疾病相關(guān)研究報道。

3.5 STAT6與皮肌炎/多肌炎 皮肌炎（dermatomy‐ositis，DM）/多肌炎（polymyositis，PM）是一種主要累及橫紋肌，以淋巴細胞浸潤為主的非化膿性炎癥病變。CONSUELO 等［22］在一項包括11LI 成人DM 和14LI 青少年DM 患者的研究中，發(fā)現(xiàn)與STAT6 相關(guān)的細胞因子IL-13 在幼年DM 患者肌肉中表達顯著增高。隨后在對25LI DM 患者隨訪中發(fā)現(xiàn)使用DMARDs 藥物6 個月后，疾病活動改善，體內(nèi)STAT6水平增加，提示STAT6 升高與疾病緩解相關(guān)。有研究證實處于STAT6 下游的Treg 細胞對于肌肉修復(fù)與再生至關(guān)重要，共同提示STAT6 參與DM 的改善［23］。因此，幼年DM 患者預(yù)后較好可能與其體內(nèi)IL-13 水平較高相關(guān)。但STAT6 對成人DM 的作用尚有爭議，雖然成人DM 經(jīng)治療后STAT6升高，疾病緩解，但有研究證實STAT6 高表達參與腫瘤發(fā)生［24］。這是否與成人DM 易伴發(fā)腫瘤預(yù)后不良相關(guān)仍需要進一步研究，目前尚無關(guān)于STAT6 與PM 的相關(guān)研究。

3.6 STAT6 與骨關(guān)節(jié)炎（OA） 骨關(guān)節(jié)炎（osteoar‐thritis，OA）是一種好發(fā)于中老年女性的關(guān)節(jié)退行性病變，晚期出現(xiàn)組織重塑及關(guān)節(jié)畸形。近年來有研究證明IL-13 和骨膜蛋白在OA 患者中高表達，隨后將患者根據(jù)Kellgren-Lawrence 分型，等級越高關(guān)節(jié)破壞越嚴重，OA 患者關(guān)節(jié)液中IL-13 和骨膜蛋白的水平也顯著盛過，證明IL-13 和骨膜蛋白在疾病進展及組織重塑中發(fā)揮重要作用［25-26］。但關(guān)于IL-13與骨膜蛋白的關(guān)系，MOUE 等［27］用不同濃度的IL-13培養(yǎng)骨關(guān)節(jié)炎滑膜細胞，發(fā)現(xiàn)隨著IL-13 濃度的升高可顯著提高培養(yǎng)上清液中骨膜蛋白含量和細胞內(nèi)STAT6 水平，提出IL-13 激活STAT6 后誘導(dǎo)滑膜細胞產(chǎn)生骨膜蛋白，共同參與疾病進展。因此，在疾病早期抑制IL-13/STAT6 可能成為其潛在治療方向。

3.7 STAT6 與痛風 痛風是一種由嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙導(dǎo)致單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積于關(guān)節(jié)的代謝與內(nèi)分泌相關(guān)風濕病，MSU 晶體沉積于組織器官后，激活巨噬細胞M1極化釋放炎癥介質(zhì)，招募更多炎癥細胞參與急性痛風發(fā)作。CHEN 等［28］在2016 年證實Sirt1 經(jīng)典激動劑白藜蘆醇對急性痛風性關(guān)節(jié)炎有預(yù)防作用，提出Sirt1 對巨噬細胞M1 引發(fā)的炎癥反應(yīng)有抑制作用。此結(jié)論在最近一項研究中也被證實，且這項研究提出Sirt1 發(fā)揮抗炎作用依賴STAT6 存在，證實STAT6參與急性痛風的緩解作用，為痛風的預(yù)防和緩解提供一種新的可能［29］。

4 小結(jié)與展望

STAT6 在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其異常表達參與多種風濕性疾病的發(fā)生發(fā)展，但對于STAT6表達異常是否參與所有風濕性疾病甚至所有免疫系統(tǒng)疾病，仍需要深入研究。此外在近年一項免疫相關(guān)疾病研究中發(fā)現(xiàn)IL-24/STAT3 是IL-13/STAT6的下游分子［30］。這一結(jié)論是否適用于其他IL-13/STAT6 參與的免疫系統(tǒng)疾病，或者在現(xiàn)已知STAT3參與的疾病發(fā)展中是否有STAT6 輔助調(diào)控，仍需進一步明確。