林濤，劉愛連

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 大連 116011；*通信作者 劉愛連 liuailian@dmu.edu.cn

肝細胞癌是全球范圍內(nèi)第四大最常見癌癥相關(guān)死亡原因，具有惡性程度高、預(yù)后差的特點[1]。盡早、全面地評估肝細胞癌，進而采取科學(xué)的干預(yù)手段至關(guān)重要。評估肝細胞癌的“金標準”包括穿刺、術(shù)后病理及免疫染色，然而，穿刺為有創(chuàng)操作，而且結(jié)果易受腫瘤取材的影響；術(shù)后病理及免疫染色只能術(shù)后獲得，不能為術(shù)前制訂診療方案提供幫助。醫(yī)學(xué)影像具有快速成像、便捷、無創(chuàng)的特點，且能涵蓋腫瘤全貌，逐漸成為臨床上評價肝細胞癌的有效檢查手段之一，但臨床應(yīng)用主要局限在對肝細胞癌的定性特征以及半定量、定量的研究，定性研究依賴于影像科醫(yī)師的肉眼及主觀經(jīng)驗[2-3]，難以挖掘其內(nèi)部與病理、免疫及生物學(xué)行為等相關(guān)的深層次信息；定量及半定量研究易受感興趣區(qū)放置及相應(yīng)后處理軟件開發(fā)、運行的影響；兩者對肝細胞癌的評估價值依然有限。

影像組學(xué)的出現(xiàn)最大程度地挖掘了影像潛力，為臨床無創(chuàng)、準確評估肝細胞癌提供可能。影像組學(xué)研究是目前最常用的醫(yī)學(xué)圖像分析技術(shù)，而傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)則是其中最常用的工具，深度學(xué)習(xí)的興起進一步推動了醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域的發(fā)展。本文對基于醫(yī)學(xué)影像的傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)方法建立的影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)方法在肝細胞癌的研究進展進行綜述，旨在為進一步研究提供參考。

1 傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)方法建立的影像組學(xué)

1.1 概念 影像組學(xué)通過對影像圖像進行高通量挖掘和量化，獲得大量定量特征進行分類和預(yù)測，進而無創(chuàng)、全面評估腫瘤異質(zhì)性[4]。影像組學(xué)特征是其中基本的組成元素，與常規(guī)影像特征不同，影像組學(xué)特征是計算機基于醫(yī)學(xué)圖像自動提取的肉眼難以感知的定量特征，可能包含更多反映潛在病理生理學(xué)表現(xiàn)的信息[5]。邏輯回歸、支持向量機等傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)方法是影像組學(xué)研究中最常用的工具。

1.2 傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)方法建立的影像組學(xué)在肝細胞癌中的應(yīng)用

1.2.1 診斷及鑒別診斷 Wu等[6]發(fā)現(xiàn)與基于單一序列MRI影像組學(xué)模型相比，聯(lián)合平掃多序列MRI（同反相位、T2WI及擴散加權(quán)成像序列）影像組學(xué)模型鑒別肝細胞癌與血管瘤的價值更高，且邏輯回歸是表現(xiàn)最佳的分類器，在測試集中的曲線下面積（AUC）、敏感度及特異度分別為0.89、82.2%及71.4%（優(yōu)于決策樹、K近鄰及隨機森林）；而陳茂東等[7]在基于增強MRI的類似研究中發(fā)現(xiàn)，支持向量機模型的效能優(yōu)于邏輯回歸。上述研究表明，基于不同序列的MRI以及選擇不同的分類器，均會影響最終構(gòu)建模型的效能。除在良惡性鑒別中有一定價值外，影像組學(xué)在不同組織病理類型肝內(nèi)膽管細胞癌的鑒別中同樣具有潛力[8-9]。

1.2.2 對病理相關(guān)指標進行術(shù)前預(yù)測 病理分級是影響肝細胞癌肝內(nèi)復(fù)發(fā)的重要因素之一，病理分級程度越高的肝細胞癌越容易肝內(nèi)復(fù)發(fā)[10]。寧培鋼等[11]及Wu等[10]的研究表明基于增強CT及平掃MRI的影像組學(xué)在術(shù)前預(yù)測肝細胞癌病理分級中均有較高的價值。

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）定義為內(nèi)皮細胞構(gòu)成的血管間隙存在腫瘤細胞，是肝細胞癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)和生存的主要獨立預(yù)測因子，無法肉眼獲得，只能在顯微鏡下觀察，MVI的存在通常預(yù)示肝細胞癌有很強的侵襲力，預(yù)后往往很差[12]。既往文獻[13-17]表明影像組學(xué)可用于預(yù)測肝細胞癌的MVI，但多數(shù)研究對象是整個腫瘤。由于MVI多發(fā)生在腫瘤邊緣，部分學(xué)者也提取并研究了腫瘤周圍的影像組學(xué)特征：Zhang等[15]構(gòu)建了基于增強肝膽期MRI的腫瘤聯(lián)合瘤周影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示在測試集的AUC、敏感度及特異度分別達到0.83、90%、75%，表明腫瘤聯(lián)合瘤周影像組學(xué)模型在術(shù)前預(yù)測MVI中有較高的價值；同時在測試集中，聯(lián)合模型的AUC較臨床模型顯著提升。Feng等[16]也對肝細胞癌瘤內(nèi)及瘤周進行研究，得到了類似的結(jié)果。然而上述研究[15-16]并未單獨基于腫瘤本身構(gòu)建影像組學(xué)模型，無法確定瘤周組學(xué)特征是否真正對術(shù)前預(yù)測MVI有幫助。Dong等[13]基于術(shù)前肝細胞癌超聲，分別建立了腫瘤、瘤周、腫瘤聯(lián)合瘤周3種影像組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)3種模型的AUC分別為0.708、0.710、0.680，無顯著差異，指出將瘤周組學(xué)特征納入其中，并不能給最終預(yù)測模型的效能帶來顯著提升，Nebbia等[17]的研究也證明了這一觀點。盡管如此，依然不能直接否定瘤周組學(xué)的價值，不排除結(jié)果受制于樣本量不足的可能，需要未來增加樣本量繼續(xù)研究。

細胞角蛋白-19、Ki-67及Glypican 3等特定細胞表達的蛋白，通常與肝細胞癌的侵襲及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。最新研究[18-20]指出，影像組學(xué)在肝細胞癌術(shù)前上述蛋白的預(yù)測中均有較高的價值，聯(lián)合臨床及常規(guī)影像學(xué)特征后，模型的效能均能得到不同程度的提高。

1.2.3 預(yù)后預(yù)測及療效評估 肝部分切除術(shù)是早期可切除肝細胞癌的首選療法，但術(shù)后依然存在復(fù)發(fā)的可能性，約82.5%的肝切除術(shù)后患者死于肝內(nèi)復(fù)發(fā)[21]。術(shù)前預(yù)測肝細胞癌復(fù)發(fā)的可能性有助于早期干預(yù)、制訂科學(xué)的治療方案，進而延長患者的生存期及提高生存質(zhì)量。多項基于CT、MRI的研究表明[22-24]，影像組學(xué)能有效預(yù)測肝細胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)。Wang等[25]的研究證實基于MRI的影像組學(xué)能有效預(yù)測肝細胞癌患者5年生存率，為臨床制訂圍術(shù)期治療方案及預(yù)后監(jiān)測提供幫助。Song等[26]對基于增強MRI的影像組學(xué)與肝細胞癌介入術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期的相關(guān)性進行研究，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)能有效預(yù)測肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療后肝細胞癌患者的無復(fù)發(fā)生存期，最終的聯(lián)合模型一致性達到0.802。

Sun等[27]探討了基于術(shù)前多參數(shù)MRI影像組學(xué)預(yù)測不能切除的肝細胞癌TACE治療后早期進展的價值，在測試集中，基于擴散加權(quán)成像、T2WI及表觀擴散系數(shù)及多參數(shù)聯(lián)合組學(xué)模型的AUC分別為0.729、0.729、0.714及0.800，既體現(xiàn)了影像組學(xué)預(yù)測肝細胞癌TACE術(shù)后早期進展的價值，也表明了多參數(shù)MRI的潛力。

2 深度學(xué)習(xí)

2.1 概念 深度學(xué)習(xí)是具有多個隱藏層的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，也是一種表示學(xué)習(xí)方法，通過提供的已有數(shù)據(jù)集，利用復(fù)雜的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)，學(xué)習(xí)最佳特征，進而自行執(zhí)行給定任務(wù)。與影像組學(xué)依賴于預(yù)定義、人工特征不同，深度學(xué)習(xí)算法能夠創(chuàng)建或識別更加本質(zhì)有效的深度特征[28]。深度學(xué)習(xí)算法的訓(xùn)練常通過使用標記的訓(xùn)練數(shù)據(jù)的監(jiān)督學(xué)習(xí)完成，從隨機初始配置開始，調(diào)整網(wǎng)絡(luò)權(quán)重找到在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)最佳的一組參數(shù)[29]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）是最常用的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，在圖像的識別及分類中有較高的價值[30]。CNN通常由輸入層、隱藏層及輸出層構(gòu)成，隱藏層又由卷積層、池化層及完全連接層組成；卷積層及池化層用于提取圖像的高維特征，完全連接層完成特征的整合及轉(zhuǎn)換[29]。只要擁有適當標注的數(shù)據(jù)集和不斷增強的處理能力，深度學(xué)習(xí)可以實現(xiàn)從原始輸入到期望輸出的映射，幾乎不存在人為因素帶來的影響，能最大可能地挖掘數(shù)據(jù)自身的潛力。

2.2 深度學(xué)習(xí)在肝細胞癌中的應(yīng)用

2.2.1 對肝細胞癌進行檢出及肝臟占位分類 Kim等[31]提出了一種基于MRI肝膽期圖像的全自動深度學(xué)習(xí)模型檢出肝細胞癌，該模型利用微調(diào)的CNN，在最終的外部驗證集中具有較好的肝細胞癌檢出能力，敏感度及特異度分別為87%、93%，優(yōu)于經(jīng)驗不足的影像科醫(yī)師。多位學(xué)者對深度學(xué)習(xí)在肝占位中的分類價值展開深入研究[32-34]，結(jié)果表明CT和MRI是目前開展深度學(xué)習(xí)最常用的影像檢查，其中涉及的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)主要為CNN；在相似的結(jié)構(gòu)框架下，研究者們分別建立了適應(yīng)各自研究的深度學(xué)習(xí)模型，均獲得了較高的分類效能，證實在包括肝細胞癌在內(nèi)的肝臟占位分類中，基于醫(yī)學(xué)影像的深度學(xué)習(xí)方法具有較好的研究及應(yīng)用前景。

2.2.2 對病理指標進行術(shù)前預(yù)測 Yang等[35]采用多通道融合三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MCF-3DCNN）評價了基于動態(tài)對比增強MRI的深度學(xué)習(xí)在肝細胞癌病理分級中的診斷性能，發(fā)現(xiàn)MCF-3DCNN完全鑒別肝細胞癌病理分級的平均準確率為0.739 6±0.010 4。周慶[28]研究表明基于MRI的深度學(xué)習(xí)在肝細胞癌病理分級預(yù)測中具有較高價值，而且在DenseNe和SENet網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上提出了一種全新的CNN結(jié)構(gòu)SE-DenseNet，并證實此網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較DenseNet具有更好的分類性能。

2.2.3 預(yù)后預(yù)測、療效評估 Zhang等[36]研究了基于增強CT的深度學(xué)習(xí)在術(shù)前預(yù)測TACE聯(lián)合索拉非尼治療的肝細胞癌患者總生存期的價值，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)模型在測試集及驗證集中的一致性指數(shù)為0.717、0.714，聯(lián)合臨床特征后，聯(lián)合模型的預(yù)測效能在驗證集中由0.679顯著提升至0.730（P=0.023），表明基于增強CT的深度學(xué)習(xí)方法能夠術(shù)前預(yù)測可能受益于TACE和索拉非尼聯(lián)合治療的肝細胞癌患者，可以幫助臨床醫(yī)師篩選潛在患者，提高臨床診療的凈獲益。

與總生存期相同，療效評估同樣影響醫(yī)療方案的科學(xué)制訂。Peng等[37]嘗試建立基于CT的深度學(xué)習(xí)模型，用于預(yù)測接受經(jīng)TACE的中期肝細胞癌患者的術(shù)前反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在獨立的兩個驗證集中，深度學(xué)習(xí)模型對完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及疾病進展的準確度分別為85.1%和82.8%，表明深度學(xué)習(xí)能幫助臨床醫(yī)師篩選TACE可能受益的肝細胞癌患者，從而實現(xiàn)治療價值的最大化。

3 傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)建立的影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)在肝細胞癌中的應(yīng)用

Brehar等[38]基于超聲進行探索，發(fā)現(xiàn)基于深度學(xué)習(xí)的模型獲得了最佳表現(xiàn)（準確度、敏感度和AUC均＞90%，特異度＞88%），指出深度學(xué)習(xí)較傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)具有更高的肝細胞癌檢出性能。為了比較傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)在預(yù)測肝細胞癌MVI中的價值，Jiang等[39]率先基于CT圖像進行研究，發(fā)現(xiàn)在訓(xùn)練集中基于傳統(tǒng)影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征模型的AUC為0.952，而基于深度學(xué)習(xí)的AUC則為0.980；在測試集中，兩者的AUC分別達0.887、0.906，雖然無論在訓(xùn)練集還是測試集，兩種模型的AUC均無顯著差異（推測可能是小樣本量導(dǎo)致），但也對開展進一步的相關(guān)研究提供了新的思路。上述研究[38-39]表明，在基于傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)建立的影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)在肝細胞癌的相關(guān)應(yīng)用中，目前此類研究的數(shù)量以及涉及的樣本量相對較少，尚不能得到肯定的答案，仍需進一步研究考證。

4 總結(jié)

采用傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)建立的影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)方法在肝細胞癌的病灶檢出、分類、病理指標預(yù)測、預(yù)后預(yù)測及療效評估中具有較高的價值。但目前仍存在制約機器學(xué)習(xí)發(fā)展的問題，如過分依賴于大量醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)及不斷增強的數(shù)據(jù)處理能力、容易出現(xiàn)模型的過擬合、模型需要嚴格的臨床驗證、深度學(xué)習(xí)過程缺乏可解釋性等。相信隨著未來成像及計算機技術(shù)的不斷發(fā)展，上述問題均會得到解決。