馬小東 屈長(zhǎng)宏 王道成 汪滿意 吳文娟 王 姜 徐盛穎 王月琴 薛 剛 魯月鳳 殷 俊

1.揚(yáng)州大學(xué)，江蘇 揚(yáng)州 225009；2.揚(yáng)州大學(xué)臨床中醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是眾多心血管事件的危險(xiǎn)因素，其主要表現(xiàn)為脂質(zhì)沉積和炎細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性炎癥反應(yīng)，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell,VEC)功能受損導(dǎo)致人體終末微血管損傷是AS的病理基礎(chǔ)，內(nèi)皮損傷的主要機(jī)制分為血管內(nèi)活性物質(zhì)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及凝血系統(tǒng)等方面。中醫(yī)雖無AS專門病名,因癥狀表現(xiàn)將其歸為“ 胸痹”“ 眩暈”“ 中風(fēng)”“ 脈痹”等范疇中。筆者試從《內(nèi)經(jīng)》“ 脈道不利”理論淺析AS內(nèi)皮損傷的中醫(yī)內(nèi)涵，以期進(jìn)一步探索中醫(yī)藥防治AS的基本原理和為臨床精準(zhǔn)治療AS提供可靠依據(jù)。

1 “ 脈道不利”歷史源流

“ 脈道”首見于內(nèi)經(jīng)，《靈樞·經(jīng)脈》曰 ： “ 人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營(yíng)，筋為剛，肉為墻，皮膚堅(jiān)而毛發(fā)長(zhǎng)，谷入于胃，脈道以通，血?dú)饽诵?。”此處所言?脈道”即指實(shí)體之血管而非經(jīng)脈，其中包括動(dòng)脈與靜脈，如張景岳在《景岳全書·卷之五十四書集·古方八陣》云： “ ……水腫之疾，多由火不養(yǎng)土，土不制水，故水氣盈溢，脈道閉塞，滲透經(jīng)絡(luò)，發(fā)為浮腫、心腹脹滿之證……”，從脈道閉塞，水氣不能回流的角度闡釋水腫發(fā)病機(jī)理，所言“ 脈道”即為靜脈?！?脈道不利”學(xué)說出自《素問·太陰陽(yáng)明論》曰： “ 帝曰： 脾病而四肢不用何也?岐伯曰： 四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！贝四苏撌鋈松硭闹俸〗再囁戎畾馑鶟?rùn)養(yǎng)，若脾有病，或不能運(yùn)化，或不能升清，則脈道不通，肌肉筋骨無以養(yǎng)，則痿廢不用。又見《靈樞·口問》曰： “ 百病之始生也，皆生于風(fēng)雨寒暑，陰陽(yáng)喜怒，飲食居處，大驚卒恐，則血?dú)夥蛛x，陰陽(yáng)破敗，經(jīng)絡(luò)厥絕，脈道不通，陰陽(yáng)相逆，衛(wèi)氣稽留，經(jīng)脈虛空，血?dú)獠淮?，乃失其?！?，較為系統(tǒng)地分析了脈道不利與疾病的相關(guān)性，此處所言氣候變化、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、情志變化等等因素皆可致脈道不利而百病叢生。

2 “ 脈道不利”與AS內(nèi)皮損傷機(jī)制

2.1 “ 脈道不利”與血管活性物質(zhì)損傷 血管生理功能的調(diào)節(jié)主要依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell,VEC)表達(dá)的眾多血管活性物質(zhì)，主要有內(nèi)皮素、一氧化氮、血管緊張素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。其中內(nèi)皮素(endothelin,ET)是維持血管張力與穩(wěn)定的重要因子，可促進(jìn)血管平滑肌向內(nèi)皮遷移，加速VEC修復(fù)[1]；一氧化氮(nintric oxide,NO)作為可調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張和VEC功能的內(nèi)源性舒張因子，若NO過少則血管受刺激時(shí)無法舒張血管，引起血管受損，若NO一過性過多則會(huì)產(chǎn)生大量過氧化物抑制輔酶因子活性使NO生產(chǎn)減少[2]；血管緊張素Ⅱ則可激活RAAS系統(tǒng)使NADPH氧化酶、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、ET-1等增多損傷VEC或直接結(jié)合髓樣分化蛋白2(myeloid differentiation protein,MD2)受體，激活MD2/TOLL樣受體復(fù)合物集合髓樣分化因子88發(fā)生促炎及促纖維化活性[3]；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過度表達(dá)可使VEC去極化，促進(jìn)病毒傳播和遷移，損傷VEC[4]。中醫(yī)學(xué)則認(rèn)為心主血脈，脈道為心之體，血為心之用，心與脈道相連，血行脈中復(fù)歸心內(nèi)以養(yǎng)心神。其中心脾關(guān)系極為密切，《靈樞·經(jīng)脈》曰： “ 脾，足太陰之脈……其支者，復(fù)從胃，別上膈，注心中”，又《靈樞·決氣》云： “ 中焦受氣取汁，變化為赤，是為血。”由此可見脾胃可直接作用于心，影響心主血脈的功能發(fā)揮，若脾胃氣虛，脾主升清功能障礙，脈道不利，心無法受血生脈而致AS?，F(xiàn)代研究[5]則提示AS從心脾主血之生成、脈道之通暢論治，可以起到抗AS、促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡等作用，其基本機(jī)理可能與調(diào)控miRNA,影響相關(guān)血管生成因子，促進(jìn)血管生成基因在體內(nèi)的表達(dá)及干預(yù)DNA甲基化有關(guān)。

2.2 “ 脈道不利”與炎癥損傷 炎癥反應(yīng)是宿主對(duì)外來的損傷因子作出的防御性免疫應(yīng)答反應(yīng)，大分子和炎性細(xì)胞從血液進(jìn)入組織發(fā)揮效應(yīng)，血管內(nèi)皮則發(fā)揮重要屏障作用。致炎因子作用于相關(guān)受體，激活信號(hào)蛋白，其中的二?；视?diacyl glycerol，DAG)與輔酶因子可進(jìn)一步激活PKC通路傳遞炎癥信號(hào)，促使產(chǎn)生趨化因子、促炎因子[6]。趨化因子、促炎因子大量聚集于感染部位血管壁，吞噬入侵病原體，分泌血管活性物質(zhì)和促炎介質(zhì)，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)系統(tǒng)，促使VEC通透性改變，血管收縮造成功能障礙。AS斑塊內(nèi)含有大量免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，其炎癥標(biāo)志物可出現(xiàn)2～4倍升高，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，提示AS為低水平、持續(xù)性、非特異性的慢性低度炎癥[7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣具有防御作用，氣虛則導(dǎo)致氣的防御功能減退，正虛邪戀?gòu)亩鴮?dǎo)致了低度炎癥長(zhǎng)期存在，即所謂“ 至虛之處，便是容邪之所”，進(jìn)而說明氣虛是AS慢性炎癥的基礎(chǔ)條件。腎為氣之根，非脾胃不能滋，脾胃氣虛必然導(dǎo)致元?dú)鈪T乏，正如《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》云:“ 脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位”，陰火進(jìn)一步加劇元?dú)夂膿p，又易進(jìn)入“ 脾腎氣愈虛，陰火愈邸張”的惡性循環(huán)。陰火伏于血脈，煎熬陰血，灼津?yàn)樘担绅?，進(jìn)而相互搏結(jié)，損筋傷脈。同時(shí)脈道不利又導(dǎo)致痰濁、瘀血等各種病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，并入血脈，郁久化熱，以致血中伏火，敗壞形體[8]。正如李東垣在《脾胃論》中提到:“ 陰火乘土位，清氣不生，陽(yáng)道不行，乃陰血伏火……脈者，血之府也，血亡則七神何依，百脈皆從此中變來也。”故脾胃氣虛導(dǎo)致氣血津液失去運(yùn)行動(dòng)力而停聚在血脈是AS重要基礎(chǔ)，氣郁血瘀痰凝等病理物質(zhì)堆積造成陰火損傷脈道是AS慢性炎癥的關(guān)鍵。

2.3 “ 脈道不利”與氧化應(yīng)激損傷 活性氧(reactive oxygen species，ROS)作為VEC損傷的重要信號(hào)分子和炎性介質(zhì)，其低濃度時(shí)起到信號(hào)傳遞作用，高濃度ROS則可作用于VEC的基底膜，損傷機(jī)體抗氧化系統(tǒng)；降低抗氧化酶活性，氧化脂質(zhì)使VEC通透性增加，蛋白質(zhì)得以通過細(xì)胞脂質(zhì)屏障沉積在基底膜損傷VEC的結(jié)構(gòu)和功能[9]。ROS還可氧化關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)，破壞VEC表面糖蛋白，使基底膜增厚，引起VEC功能障礙。線粒體是人體重要的供能結(jié)構(gòu)，當(dāng)其結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變時(shí)，呼吸鏈電子傳遞將發(fā)生紊亂，產(chǎn)生大量的ROS。中醫(yī)認(rèn)為脾之運(yùn)化水谷，以充臟腑，脾為后天之本，為臟腑功能運(yùn)行提供必要的能量，由此可見脾主運(yùn)化的功能與線粒體的功能極為相似。若飲食失宜，嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，運(yùn)化不利，或脾虛無力運(yùn)化，以致水谷難以隨食隨化，日久為痰為瘀，脈道不利而為病。脾失健運(yùn)，痰瘀互結(jié)，脈道不利這一基本病機(jī)與線粒體功能障礙所致ROS大量釋放有著頗為密切的關(guān)系[10]。

2.4 “ 脈道不利”與凝血系統(tǒng)損傷 人體血管受損后，ADP可刺激活化的血小板細(xì)胞使其胞質(zhì)內(nèi)的CD40L轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，產(chǎn)生可溶性CD4OL?？扇苄訡D40L可直接作用于VEC使炎癥因子分泌增多，VEGF表達(dá)，線粒體膜電位下降，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)造成VEC損傷，同時(shí)可溶性CD40L在缺氧條件下可增強(qiáng)VEC和單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促使粘附分子(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，生成活性氧，對(duì)VEC產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷[11]。此外血管損傷可使內(nèi)皮依賴性組織纖溶酶原激活物增加，導(dǎo)致P物質(zhì)介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒縮和纖維蛋白溶解功能障礙，進(jìn)一步加重VEC損傷[12]。凝血系統(tǒng)受損致AS與中醫(yī)痰瘀互結(jié)、脈道不利這一基本病機(jī)頗為契合。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰濁為水液停聚所生之病理產(chǎn)物，痰濁亦由水谷化生，只是因?yàn)檫^食肥甘厚味或脾胃素虛，導(dǎo)致脾不升清，水谷釀為痰濁，即所謂“ 膏粱之變”?！夺t(yī)學(xué)正傳》言： “ 津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。”可見若痰濁日久便可滲入血脈之中，阻礙脈道，血液為之不行，形成有形之瘀血。故中醫(yī)認(rèn)為痰濁積于脈內(nèi)，阻遏氣機(jī)，氣機(jī)不暢，血液凝滯為瘀血，瘀血痹阻血脈，脈道不利致使AS[13]。綜上可知，凝血功能受損機(jī)制所致AS，主要為血液高凝狀態(tài)，致使脂質(zhì)沉積血管內(nèi)膜，進(jìn)而纖維組織增生、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，損傷VEC。此觀點(diǎn)確與“ 痰瘀互結(jié)、脈道不利、痹阻血脈”而發(fā)為AS有著相通之處，值得重視，也為臨床上使用益氣活血，化痰降脂治療AS提供了一定理論依據(jù)。

3 結(jié)語(yǔ)

本文分析了AS血管內(nèi)皮損傷的血管活性物質(zhì)損傷機(jī)制、炎癥反應(yīng)機(jī)制、氧化反應(yīng)機(jī)制、凝血系統(tǒng)損傷機(jī)制四方面，認(rèn)為“ 脈道不利”理論可以貫穿血管生成、損傷、修復(fù)等全過程，符合中醫(yī)整體觀念的思想要求，即注重疾病發(fā)生的全過程。其中現(xiàn)代研究認(rèn)為AS血管損傷是復(fù)雜的，是各種生理病理情況下共同造成，這點(diǎn)頗為契合“ 脈道不利”理論的心-脾-腎功能失調(diào)，氣虛、氣滯、痰濁、瘀血等病理因素共同作用的理念。然就現(xiàn)狀而言，中醫(yī)藥治療AS存在理論不清、機(jī)理不明、治療不規(guī)范、缺乏實(shí)驗(yàn)支持等問題，需要從守正創(chuàng)新的角度，借助現(xiàn)代化的科研設(shè)備及理念，加以證實(shí)，并充分發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫(kù)之精華。