耿燕杰，李 衛(wèi)(綜述)，蘭天昊，王桂琦(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院胃腸外科，河北省大腸癌精準(zhǔn)診斷與治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031)

闌尾外形似蚯蚓，內(nèi)部有神經(jīng)、血管、淋巴管，它的組織結(jié)構(gòu)從內(nèi)向外可以分為四層，分別是黏膜層、黏膜下層、肌層和漿膜層，其中，闌尾的黏膜層和黏膜下層包含有豐富的淋巴組織，并參與淋巴細(xì)胞的生成和成熟[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，闌尾的功能被不同程度地忽視。人們普遍認(rèn)為闌尾是一個(gè)功能退化的器官[2]。急性闌尾炎是普通外科常見(jiàn)急腹癥之一。淋巴濾泡增生、炎性狹窄、糞石嵌頓等原因?qū)е鹿芮还Ｗ?，繼而引發(fā)一系列急性闌尾炎的臨床表現(xiàn)，如轉(zhuǎn)移性右下腹痛、惡心及嘔吐等典型表現(xiàn)。因而絕大多數(shù)急性闌尾炎患者一經(jīng)確診，臨床醫(yī)生多采用闌尾切除術(shù)進(jìn)行治療[3]。目前手術(shù)方式多為開(kāi)腹闌尾切除術(shù)或腹腔鏡闌尾切除術(shù)。其中，開(kāi)腹闌尾切除術(shù)手術(shù)切口較大(5 cm左右)，容易導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，如手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、切口感染、粘連等；腹腔鏡闌尾切除術(shù)與開(kāi)腹闌尾切除術(shù)相比具有切口較小、出血較少、疼痛較輕、恢復(fù)更快、腹部美容效果更好、適應(yīng)證廣泛等優(yōu)點(diǎn)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)還能在較小創(chuàng)口下對(duì)整個(gè)腹腔進(jìn)行大面積探查，為病癥的診斷以及術(shù)中的準(zhǔn)確判斷提供參考依據(jù)，同時(shí)還可以避免因診斷不明而導(dǎo)致的病情延誤。隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)闌尾不僅涉及某種免疫功能，還有利于維持腸道微生物菌群穩(wěn)定[4]。闌尾并不是一個(gè)無(wú)用的退化器官，其包含豐富的免疫相關(guān)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞等，也是分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglo-bulin A,sIgA)的主要生成部位之一。sIgA 可以通過(guò)殺滅或抑制細(xì)菌、中和病毒毒素來(lái)促進(jìn)腸道共生菌定植及調(diào)控其生長(zhǎng)，在腸道黏膜免疫和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。闌尾為蠕蟲(chóng)狀的條帶器官，其一端與盲腸相連，根部多位于盲腸的后內(nèi)側(cè)壁，遠(yuǎn)端游離并閉鎖。闌尾獨(dú)特的形狀和位置，還可以保護(hù)共生腸道微生物免受胃腸道感染。因此，闌尾切除還是治療急性闌尾炎的最佳選擇嗎？闌尾切除會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的影響。本文綜述了闌尾切除后患者罹患消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如膽結(jié)石、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)直腸癌等。

1 膽結(jié)石

膽結(jié)石又稱(chēng)膽石癥，是指膽道系統(tǒng)包括膽囊或膽管內(nèi)發(fā)生結(jié)石的疾病。目前，有關(guān)闌尾切除術(shù)和膽結(jié)石關(guān)系的研究較少。Chung等[5]發(fā)現(xiàn)，5年隨訪期間，既往行闌尾切除術(shù)患者較正常人群被診斷為膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加1.790倍(95%CI=1.290～2.480)，其中，在女性患者中，既往行闌尾切除術(shù)者與正常人群相比較患膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)比為2.250(95%CI=1.410～3.590)；但是，在男性患者中，未觀察到與正常人群相比患膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加。性激素不僅可以影響膽固醇代謝，使膽汁中的膽固醇飽和度增加，促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成，其還可以延緩膽囊中膽汁排空致使膽汁淤積。此外，雌激素也可以通過(guò)作用于肝臟及膽囊上的雌激素受體，對(duì)膽汁成分產(chǎn)生影響[6]。性激素對(duì)膽囊成石的作用機(jī)制值得我們關(guān)注和進(jìn)一步研究。

細(xì)菌感染和炎癥在膽結(jié)石形成中的作用不容小視。闌尾炎發(fā)生時(shí)，炎癥刺激闌尾黏膜形成潰瘍，加速細(xì)菌由闌尾轉(zhuǎn)移到門(mén)脈系統(tǒng)[7]。闌尾管腔小容易發(fā)生梗阻，其組織生理結(jié)構(gòu)更易于細(xì)菌停留、繁殖，造成機(jī)體發(fā)生菌群失調(diào)、感染。腸道菌群失調(diào)可能與膽結(jié)石形成有關(guān)。動(dòng)物模型表明，大腸桿菌等病原體從闌尾遷移到肝組織時(shí)，會(huì)阻礙肝細(xì)胞的微循環(huán)，導(dǎo)致膽汁酸排出受損，進(jìn)而造成膽固醇過(guò)飽和，形成膽固醇結(jié)晶；另一方面，腸道細(xì)菌可以將膽酸轉(zhuǎn)化成脫氧膽酸，過(guò)量的脫氧膽酸促進(jìn)膽固醇結(jié)晶的形成；除此之外，膽汁酸的抗菌作用降低，會(huì)加重腸道菌群失調(diào)，形成惡性循環(huán)[8]。大腸桿菌等病原體轉(zhuǎn)移到血清中可能會(huì)破壞紅細(xì)胞引起血管內(nèi)溶血，從而影響膽紅素循環(huán)，形成色素結(jié)石[9]。此外，大腸桿菌還可能通過(guò)產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶，將膽紅素二葡萄糖苷酸解耦聯(lián)，以產(chǎn)生游離的未結(jié)合膽紅素來(lái)影響膽汁色素鈣結(jié)石的形成[10]。膽道梗阻會(huì)使腸道通透性增加，導(dǎo)致腸道菌群進(jìn)入膽汁，加重炎癥反應(yīng)和促進(jìn)結(jié)石形成。闌尾切除術(shù)后膽結(jié)石形成的機(jī)制值得我們進(jìn)一步研究。

2 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)

UC是一種病因尚不十分明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于黏膜及黏膜下層。既往研究認(rèn)為闌尾切除能降低UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、延緩疾病進(jìn)程，但目前尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)?？傮w來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)西方國(guó)家的研究認(rèn)為闌尾切除術(shù)后UC的發(fā)病率降低[11-12]。同樣地，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不考慮家族易感性，在20歲之前曾行闌尾切除術(shù)的患者發(fā)生UC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[13]。Naganuma等[14]發(fā)現(xiàn)，既往行闌尾切除術(shù)與該病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。

盡管強(qiáng)有力的流行病學(xué)結(jié)果和小鼠實(shí)驗(yàn)表明闌尾切除術(shù)對(duì)UC發(fā)生發(fā)展有保護(hù)作用，但闌尾切除術(shù)與UC之間的機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估闌尾切除在UC醫(yī)治中的有效性。UC與腸道免疫系統(tǒng)、腸道菌群等因素密切相關(guān)，鑒于闌尾可能是共生細(xì)菌的儲(chǔ)存庫(kù)這一假說(shuō)，學(xué)者認(rèn)為闌尾切除術(shù)可能有助于防止腸道菌群重新定植，進(jìn)而改善UC疾病進(jìn)程[15]。研究顯示，UC患者存在明顯的腸菌失調(diào)，其腸道菌群多樣性、穩(wěn)定性降低，腸道細(xì)菌黏附力增加，使得腸道菌群可以直接接觸腸道黏膜上皮的機(jī)會(huì)增多，CD4+和CD8+T細(xì)胞比例增加，宿主的免疫反應(yīng)過(guò)度激活，從而促進(jìn)UC病程進(jìn)展[16-17]。腸道黏膜中針對(duì)共生菌群的sIgA免疫應(yīng)答增強(qiáng)導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加，腸道免疫紊亂，腸道慢性炎癥加重[18]。在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，闌尾切除會(huì)導(dǎo)致sIgA濃度降低，同時(shí)引起腸道菌群改變，因而干預(yù)sIgA使其濃度降低能有效改善UC的病情。

3 克羅恩病(Crohn disease，CD)

CD是一種原因不明的慢性炎癥性疾病，在消化道的任何部位均可發(fā)生，但好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸。目前，既往行闌尾切除術(shù)對(duì)CD的影響仍有爭(zhēng)議。有研究表明闌尾切除術(shù)是CD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，一些研究卻認(rèn)為它具有保護(hù)作用，還有一些研究未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性結(jié)論。Andersson等[19]僅在穿孔性闌尾炎患者中觀察到CD患病風(fēng)險(xiǎn)增加，并且既往行闌尾切除術(shù)的CD患者更容易發(fā)生小腸阻塞和非特異性腹痛。Radford-Smith等[20]證實(shí)了闌尾切除術(shù)與CD之間的顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.340，95%CI：0.230～0.510，P<0.001)，既往行闌尾切除術(shù)延遲了CD的發(fā)病年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，既往行闌尾切除術(shù)不影響CD的疾病進(jìn)展[21]。

CD是一種復(fù)雜的全身性疾病，目前其主要病因及致病機(jī)制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)Th1、Th17和Treg細(xì)胞之間的比例與腸道免疫發(fā)生密切相關(guān)，幼稚T細(xì)胞向不同方向的極化和產(chǎn)生的細(xì)胞因子是CD發(fā)生的重要因素[22]。目前研究主要認(rèn)為闌尾切除術(shù)后機(jī)體腸道菌群改變、免疫功能減低，引發(fā)腸道黏膜的損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致病理發(fā)展。闌尾切除術(shù)可以改變T淋巴細(xì)胞的平衡,進(jìn)而機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)，腸道菌群數(shù)量和種類(lèi)改變，使得腸黏膜的微生態(tài)平衡破壞，導(dǎo)致腸黏膜損傷及黏膜通透性增加，出現(xiàn)腸道炎癥反應(yīng)[23]。闌尾切除術(shù)后，與CD相關(guān)細(xì)胞因子的變化情況，仍有待于更多高質(zhì)量研究。

4 結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)

目前研究發(fā)現(xiàn)，闌尾切除術(shù)后結(jié)腸癌的發(fā)病率有所升高。Wu等[24]發(fā)現(xiàn)既往行闌尾切除術(shù)的患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.140倍。研究發(fā)現(xiàn)闌尾切除后患者結(jié)腸癌的發(fā)病率為3.400%，而健康人群中結(jié)腸癌發(fā)病率僅為0.200%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，闌尾切除后患者結(jié)腸癌的發(fā)病率顯著升高，闌尾切除術(shù)是機(jī)體患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素之一[25]。闌尾切除后腸道中會(huì)富集某些致癌致炎細(xì)菌，這可能導(dǎo)致CRC患者產(chǎn)生不良預(yù)后[26]。

CRC與遺傳和環(huán)境等多種因素作用相關(guān)。闌尾具備特殊的淋巴免疫功能，宿主體內(nèi)腸道菌群分布異?？梢允鼓c道黏膜的免疫反應(yīng)過(guò)程發(fā)生改變，進(jìn)而影響CRC的進(jìn)程。闌尾炎或闌尾切除者其淋巴組織免疫功能受損，并且闌尾炎患者腸道生物膜的保護(hù)作用降低，使得宿主腸道內(nèi)大腸桿菌、腸桿菌、腸球菌及酵母菌數(shù)量增加，雙歧桿菌的數(shù)量減少，造成腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道黏膜的免疫功能受損及腸上皮細(xì)胞代謝紊亂[27]。淋巴免疫及生物膜受損，均使腸道免疫力下降，腫瘤細(xì)胞逃離機(jī)體免疫監(jiān)控的機(jī)會(huì)增加，進(jìn)而可以影響CRC的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程[28-29]。CRC患者伴闌尾炎的發(fā)病機(jī)制可能是部分管腔阻塞引發(fā)的炎癥反應(yīng)。腫瘤在盲腸中向內(nèi)生長(zhǎng)、腫瘤周?chē)鷧^(qū)域的炎癥擴(kuò)散、腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致淋巴管或血管阻塞均可導(dǎo)致闌尾管腔狹窄引發(fā)闌尾炎。因此，在闌尾炎的診治過(guò)程中，不能忽略潛在的結(jié)腸癌。闌尾切除引起CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的確切機(jī)制值得進(jìn)一步探索。

5 粘連性腸梗阻(adhesive intestinal obstruction，AIO)

AIO是腹腔手術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥，是多種因素導(dǎo)致的腸粘連或腹腔內(nèi)粘連。相較于開(kāi)腹闌尾切除術(shù)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)已被廣泛認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)后AIO的發(fā)病率約為0.530%[30]。AIO需具備兩個(gè)條件：一是腹內(nèi)粘連，二是腸道蠕動(dòng)紊亂。急性闌尾炎及手術(shù)創(chuàng)傷可使炎性滲出加重，這些滲液中的纖維蛋白原激活成纖維蛋白，然后沉積在腹腔臟器表面進(jìn)而形成早期粘連，之后纖維蛋白粘連逐漸轉(zhuǎn)化成真性纖維粘連[31]?；撔院蛪木倚躁@尾炎由于腹腔內(nèi)膿性分泌物較多，術(shù)后更容易形成炎性腸粘連進(jìn)而導(dǎo)致腸梗阻[32]。闌尾切除術(shù)后應(yīng)當(dāng)采取哪些措施預(yù)防或減少AIO的發(fā)生仍是值得研究的問(wèn)題。

6 腹腔膿腫

腹腔內(nèi)感染是腹腔膿腫形成的主要原因之一。闌尾切除后，若患者持續(xù)發(fā)熱、腹痛，且經(jīng)CT或超聲影像學(xué)檢查可見(jiàn)腹腔內(nèi)有積液或積血，而且取穿刺液培養(yǎng)可見(jiàn)致病菌，則可確診為腹腔膿腫。闌尾切除術(shù)后，腹腔內(nèi)感染會(huì)造成組織壞死、液化，并彌漫于局部或腹腔間隙引起腹腔膿腫。有研究提示，腹腔鏡闌尾切除術(shù)后腹腔膿腫的發(fā)生率高于開(kāi)腹闌尾切除術(shù)(3.200%vs.1.100%，P<0.05)[33]。一項(xiàng)臨床研究顯示，在1 817例接受腹腔鏡闌尾切除術(shù)的患者中，術(shù)后腹腔感染的發(fā)生率約為1.500%[34]。闌尾切除后，如何控制腹腔感染是防止腹腔膿腫發(fā)生的關(guān)鍵。

7 總結(jié)與展望

闌尾遠(yuǎn)非多余的退化器官，其具有自身的特定功能。首先，闌尾是sIgA產(chǎn)生的重要部位。sIgA是腸相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)中主要的免疫球蛋白，它能與致病微生物和毒素高親和力結(jié)合，促進(jìn)它們的清除，也可以以低親和力與共生菌群結(jié)合，調(diào)節(jié)共生菌群的組成[35-36]。其次，闌尾有極其豐富的生物膜，生物膜以共價(jià)形式附著在腸道的上皮層上并不斷脫落和再生，排斥病原體，保護(hù)腸道黏膜屏障[37]。由免疫系統(tǒng)局部產(chǎn)生的黏蛋白和sIgA參與并促進(jìn)生物膜的形成，生物膜可以保存、保護(hù)共生細(xì)菌，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道菌群的密度和質(zhì)量[38]。而闌尾切除術(shù)會(huì)增加患者患膽結(jié)石、CRC、AIO、腹腔膿腫等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，與潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病之間的關(guān)系也有待進(jìn)一步探討。

雖然目前闌尾切除術(shù)仍被認(rèn)為是急性闌尾炎的傳統(tǒng)治療方法，但是，隨著人們對(duì)闌尾功能的不斷認(rèn)知，闌尾切除術(shù)不再適宜所有闌尾炎患者。相反，抗生素療法、內(nèi)鏡下逆行闌尾炎治療術(shù)(endoscopic retrograde appendicitis therapy,ERAT)、中藥聯(lián)合西藥治療等安全且有效的保留闌尾的治療方案正逐漸被醫(yī)生及患者接受。臨床保守治療方案主要以頭孢、甲硝唑等抗生素為主，患者臨床癥狀在一定程度上可以得到緩解，但是復(fù)發(fā)率較高，可能演變?yōu)槁躁@尾炎，影響生活質(zhì)量，而且行藥物保守治療的患者在闌尾炎復(fù)發(fā)后行闌尾切除術(shù)會(huì)增加手術(shù)的難度以及并發(fā)癥的發(fā)生率[39]。ERAT是臨床上一種新型的微創(chuàng)闌尾炎治療手段，它可以通過(guò)沖洗、取石及支架引流等方式來(lái)減輕患者的闌尾炎癥狀，如發(fā)熱、腹痛等臨床表現(xiàn)，并且目前在成人急性非復(fù)雜性闌尾炎的保守治療中已經(jīng)取得較好的治療效果[40]。ERAT創(chuàng)傷更小、恢復(fù)更快，保留了闌尾的功能，降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，安全有效，值得進(jìn)一步在臨床推廣。隨著中醫(yī)藥的大力發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合保守治療也被證實(shí)具有較好的治療效果和社會(huì)價(jià)值，急性闌尾炎中醫(yī)治療是未來(lái)值得探討的方向之一。

此外，闌尾還有諸多功能有待于進(jìn)一步探索，保留住有功能的闌尾是一項(xiàng)很有前景的治療策略。臨床醫(yī)生在急性闌尾炎診療過(guò)程中需要重新審視闌尾的重要性以及闌尾切除的必要性，認(rèn)真考慮闌尾的保留與切除。制定精準(zhǔn)治療方案解決是否切除闌尾以及何時(shí)切除闌尾的問(wèn)題，是急性闌尾炎外科治療的迫切需求。