劉園園 匡新宇 康郁林 孫利文 胡玉杰 黃文彥

1.上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科（上海 200062）；2.上海市第一人民醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院兒內(nèi)科（上海 201620）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種嚴(yán)重的、可引起多臟器受累的自身免疫性疾病，可累及消化系統(tǒng)，病因包括狼瘡腸系膜血管炎（lupus mesenteric vasculitis，LMV）、蛋白丟失性腸病、急性胰腺炎、非結(jié)石性膽囊炎等。LMV在SLE患者中的發(fā)生率為0.2%～9.7%[1-2]，是導(dǎo)致兒童SLE急性腹痛的最常見原因[3]，但多數(shù)LMV是在診斷SLE后數(shù)月或數(shù)年發(fā)生，以LMV起病的患兒極其罕見，故易誤診而導(dǎo)致腸穿孔，甚至死亡。本文回顧性分析1例以LMV起病的兒童SLE病例資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患兒，男，13歲，體重79 kg，漢族，因腹痛、嘔吐2 天于2021 年6 月23 日收入上海市兒童醫(yī)院。入院前2 天患兒出現(xiàn)腹痛，為臍周陣發(fā)性痛，伴嘔吐，為非噴射性，嘔吐物為膽汁樣黃綠色液體，無發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛等；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)血小板41×109/L，腹部超聲示右上腹局部腸壁水腫、增厚，考慮“急性闌尾炎可能，血小板減少”收入院，予禁食、補液、抑酸、抗感染等處理，患兒腹痛、嘔吐無好轉(zhuǎn)，完善腹部CT 示腸系膜上靜脈栓塞？小腸腸管壞死？轉(zhuǎn)至我院?；純?年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“血小板減少”，治療后血小板正常（具體不詳）。個人史及家族史無殊。

入院體檢：神清，精神可，全身無皮疹、出血點、瘀斑，無水腫，無口腔潰瘍。淺表淋巴結(jié)無腫大。全腹稍脹，未及胃腸型、蠕動波，輕微肌緊張，未及包塊，劍突下、上腹部及臍周可及壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及。移動性濁音陰性，腸鳴音弱。

入院實驗室檢查：血常規(guī)血小板30×109/L，白細(xì)胞11.23×109/L，血紅蛋白194 g/L，C反應(yīng)蛋白14 mg/L；尿常規(guī)中蛋白2+，紅細(xì)胞0，白細(xì)胞0；24 小時尿蛋白定量1.18 g（14.9 mg/kg）；血沉4 mm/h；凝血功能中D-二聚體24.15 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物61.8 mg/L，凝血酶時間15.7 s，活化部分凝血活酶時間19.2 s；血尿淀粉酶、脂肪酶正常；電解質(zhì)正常；肝、腎、甲狀腺功能正常；自身抗體中抗核抗體（ANA）1:320 陽性，抗ds-DNA、RNP、Smith、SSA、SSB 抗體均陰性，抗心磷脂抗體Ig M 陽性；Coomb's 試驗弱陽性；IgG 16.6 g/L，IgA 3.39 g/L，IgM 1.08 g/L，IgE 120 IU/mL；補體CH 508.85 U/mL，C30.61 g/L，C40.03 g/L。腹部CT示小腸腸壁明顯增厚、水腫（靶征），腹腔積液，考慮炎性病變伴小腸梗阻（圖1）；胸部CT 示兩側(cè)胸腔積液。骨髓穿刺排除血液系統(tǒng)疾病?；純翰糠謾z驗結(jié)果見表1。

表1 患兒部分檢驗結(jié)果

圖1 患兒腹部CT 表現(xiàn)（箭頭表示靶征）

因患兒癥狀、體征及檢查結(jié)果符合腸梗阻，入院當(dāng)天行急診腹腔鏡探查術(shù)。術(shù)中見大量腹腔積液（病理報告為炎性改變，未見惡性細(xì)胞），小腸明顯充血擴張，未見血栓及壞死腸段，予吸凈積液、腹腔引流。術(shù)后轉(zhuǎn)PICU，予靜脈甲基潑尼松龍（40 mg，q12h）、丙種球蛋白（30 g/d×3 d）、白蛋白、低分子肝素、冰凍血漿及抗感染等綜合治療，患兒腹痛仍有間斷發(fā)作。因患兒以急性腹痛起病，伴持續(xù)血小板降低、蛋白尿、漿膜腔積液，ANA 1:320 陽性，腹部CT 典型靶征改變，排除腫瘤、感染、血栓性微血管病等，根據(jù)2019年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會（EULAR-ACR）SLE 評分為19 分（血小板減少4分、胸腔積液5分、蛋白尿4分、抗磷脂抗體2分、C3和C4降低4分），明確診斷SLE、LMV。予血漿置換1次，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入腎臟風(fēng)濕科。予靜脈甲基潑尼松龍60 mg聯(lián)合口服羥氯喹300 mg（7.3-7.26）治療，患兒腹痛消失，但出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）2000評分11分（胸腔積液4分、蛋白尿4 分、低補體2 分、血小板減少1 分），考慮疾病中度活動，先后予靜脈環(huán)孢素200 mg（7.8-7.19）、甲基潑尼松龍250 mg（7.9-7.11）沖擊治療，血小板仍下降；7.15予利妥昔單抗500 mg治療，血小板逐漸上升。SLEDAI 2000 評分降至5 分（低補體2 分、口腔潰瘍2 分、血小板減少1 分），7.20 改口服環(huán)孢素75 mg，q12h，7.26改口服潑尼松60 mg，并予貝利尤單抗600 mg鞏固治療?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)出院?；純河盟幖把“遄兓妶D2。

圖2 患兒用藥和血小板變化

出院后患兒繼續(xù)每日口服潑尼松60 mg、羥氯喹300 mg、環(huán)孢素75 mg q12h，無不適。2021.8.9患兒于我院行第2次貝利尤單抗治療，復(fù)查血小板正常，C40.09 g/L，ANA 1:100陽性，SLEDAI 2000評分2分（低補體）。之后患兒規(guī)律行貝利尤單抗治療，未有LMV復(fù)發(fā)。至2022.7.25患兒行第15次貝利尤單抗治療，此時每日口服潑尼松5 mg、羥氯喹300 mg，環(huán)孢素25 mg Q12h，SLEDAI 2000評分0分，無腹痛及其他不適?；純涸\療及隨訪時間軸見表2。

表2 患兒診療及隨訪時間軸

2 討論

以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”、“狼瘡腸系膜血管炎”、“狼瘡腸炎”、“兒童”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，以lupus enteritis OR lupus mesenteric vasculitis AND children OR pediatric為檢索詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，時間為建庫至2021年7 月31 日。結(jié)果共檢索到中文文獻(xiàn)1 篇、以LMV為首發(fā)表現(xiàn)的英文病例報告6 篇[4-9]。共納入患兒10 例，年齡在9～15 歲，均為女孩，癥狀主要為腹痛、嘔吐。9 例患兒行腹部CT 檢查，5 例行胃腸道內(nèi)鏡檢查。1 例患兒活檢病理明確為血管炎，4 例泌尿系超聲發(fā)現(xiàn)腎盂、輸尿管擴張。合并腎臟受累6例，合并血液系統(tǒng)受累6 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累2例。所有患兒ANA ≥1:320 陽性，C 3 均下降，C 4下降9 例，抗ds-DNA 抗體陽性8 例，抗SSA 抗體陽性6 例，抗SSB 抗體陽性5 例，抗心磷脂抗體陽性1 例。予甲基潑尼松龍沖擊治療6 例，予環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）沖擊治療7例，加用嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）1例?；純撼鲈汉缶L期口服糖皮質(zhì)激素治療。隨訪過程中，4例復(fù)發(fā)，其中2 例予利妥昔單抗治療好轉(zhuǎn)，1 例行甲基潑尼松龍、CTX 雙沖擊治療好轉(zhuǎn)，另1 例CTX 沖擊治療5次后未再復(fù)發(fā)。所有患兒預(yù)后良好?；純壕唧w臨床資料見表3。

表3 文獻(xiàn)中患兒的臨床資料

目前認(rèn)為LMV 的發(fā)病機制主要是補體系統(tǒng)激活和免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致腸道血管炎和血栓形成，從而引起腸道局部或彌漫性損傷。LMV最易累及腸系膜上動脈，常見腸道損傷部位依次為空腸、回腸、結(jié)腸和十二指腸；女性多發(fā)，有報道男女患病比例為1:14[10]，本文統(tǒng)計的11例患兒中，只有本院收治的病例為男性患兒。

LMV 的臨床表現(xiàn)從輕度腹痛、嘔吐、腹瀉到嚴(yán)重腹痛、消化道出血甚至腸穿孔不等。本文中11 例患兒主要表現(xiàn)為腹痛、嘔吐，少數(shù)出現(xiàn)腹瀉（3 例）、發(fā)熱（2例）、便血（1例）、眼瞼水腫等癥狀（1例），無患兒發(fā)生腸穿孔。LMV 患者臨床表現(xiàn)并無特異性，因此確診依賴實驗室檢查。

目前認(rèn)為腹部CT的典型表現(xiàn)可作為LMV的診斷依據(jù)[11]，包括腸壁水腫增厚、腸管擴張（靶征）、腸系膜血管充血（梳狀征）、腸系膜脂肪明顯衰減等，其中靶征被認(rèn)作腸道小血管炎的特異性征象，而梳狀征則反映血管炎活躍[12]。本文11例患兒中10例完善了腹部CT檢查，均有典型征象（9例靶征，6例梳狀征，1例腸系膜脂肪衰減）。因此對于懷疑LMV患者，建議行腹部CT協(xié)助診斷。內(nèi)鏡活檢雖是診斷LMV的金標(biāo)準(zhǔn)，但受取材限制陽性率低，本文5例患兒完善內(nèi)鏡檢查，只有1例病理明確為血管炎，且該檢查為有創(chuàng)操作，不作為首選。成人研究顯示，在SLE患者中泌尿系超聲顯示腎盂、輸尿管擴張等泌尿系統(tǒng)受累是LMV的獨立危險因素[13-14]。本文病例中有4例泌尿系統(tǒng)超聲發(fā)現(xiàn)腎盂、輸尿管擴張等異常改變，這也許提示，對于腹痛患兒合并新發(fā)的腎盂、輸尿管擴張時應(yīng)高度警惕LMV。LMV作為SLE的并發(fā)癥之一，若為首發(fā)起病，血液免疫學(xué)指標(biāo)對其診斷有重要意義。成人研究發(fā)現(xiàn)，與非LMV-SLE患者相比，LMV患者的ANA、抗ds-DNA抗體陽性率并無差異，但抗SSA 抗體陽性率稍高，可能對診斷有一定的特異性[13]。多項研究發(fā)現(xiàn)LMV患者補體C3、C4持續(xù)降低[15-17]，但補體下降是SLE本身疾病活動或是LMV引起尚不明確。本文11例患兒ANA均大于1:320，C3均下降，10例C4下降，8例抗ds-DNA抗體陽性，6例抗SSA抗體陽性，與文獻(xiàn)報道基本一致。

LMV患者易合并其他系統(tǒng)受累，我國一項成人研究顯示，LMV患者最常合并腎臟受累，其次是血液系統(tǒng)，較少合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[15]。本文11例患兒與成人研究結(jié)果相似，7例合并腎臟受累，主要表現(xiàn)為蛋白尿；7例合并血液系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降、輕至中度貧血，只有本院這例患兒表現(xiàn)為持續(xù)血小板降低，考慮與患兒存在血小板特異性抗體有關(guān)；2例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。另有研究發(fā)現(xiàn)LMV可導(dǎo)致凝血功能異常，D-二聚體升高是LMV的獨立危險因素[13,18]，本院收治的這例患兒D-二聚體明顯升高，最高達(dá)30.28 mg/L，與文獻(xiàn)報道相符。

糖皮質(zhì)激素仍是目前治療LMV的一線藥物，有研究認(rèn)為大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，可以有效減輕病情，降低并發(fā)癥[3]。對于使用糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳或合并多臟器損害的患者，可以加用免疫抑制劑，如CTX、MMF或環(huán)孢素等。研究發(fā)現(xiàn)，與成人相比，兒童LMV患者免疫抑制劑使用頻率更高[3]。本文11 例患兒中7 例予甲基潑尼松龍沖擊治療，9例使用免疫抑制劑治療（7 例CTX，1 例MMF，1 例環(huán)孢素）。研究認(rèn)為利妥昔單抗對SLE 患者的血小板下降療效較好[19]，本院這例患兒在環(huán)孢素和甲基潑尼松龍沖擊后仍不能改變血小板下降趨勢，在使用利妥昔單抗后患兒血小板持續(xù)上升。LMV 容易復(fù)發(fā)，成人LMV 復(fù)發(fā)率高達(dá)25%～33%[10,16]，兒童LMV復(fù)發(fā)率比成人更高[3]，腸壁厚度超過8～9 mm和發(fā)病初期CH50明顯降低可能是LMV復(fù)發(fā)的高危因素[17,20-21]。有研究認(rèn)為CTX沖擊及利妥昔單抗治療對復(fù)發(fā)患者效果好[6]。在本文患者隨訪中有4 例復(fù)發(fā)，經(jīng)CTX 沖擊或利妥昔單抗治療后未再復(fù)發(fā)，支持這一觀點。此外，貝利尤單抗在兒童SLE 患者中的有效性和安全性已經(jīng)在貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的兒童狼瘡試驗研究中得以證實[22]。國內(nèi)也有研究顯示，貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療SLE 時，能減少激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物的用量，更容易達(dá)到低疾病活動和臨床緩解狀態(tài)，有利于達(dá)標(biāo)治療[23]，但具體用藥指征尚無統(tǒng)一規(guī)范。本例患兒作為文中唯一使用貝利尤單抗治療的兒童，未見藥物不良反應(yīng)，經(jīng)治療后患兒SLEDAI 2000評分維持在0～2分，且潑尼松和環(huán)孢素的減量過程非常順利。對于LMV患者是否需要采取手術(shù)治療目前尚有爭議。本例患兒因“腸梗阻”行腹腔鏡探查術(shù)，但術(shù)后容易增加感染風(fēng)險并在后續(xù)內(nèi)科治療中加大治療難度，故建議謹(jǐn)慎手術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為如果懷疑腸穿孔或壞死的患者，應(yīng)盡早行腹腔鏡或開腹手術(shù)[10]。現(xiàn)有研究報道，成人LMV患者預(yù)后較差，2%～7%患者出現(xiàn)腸穿孔，13.4%導(dǎo)致死亡[10,24]，但本文11例患兒均預(yù)后良好。

綜上，以LMV為SLE患者首發(fā)表現(xiàn)起病的情況極為罕見，因此容易誤診而導(dǎo)致腸穿孔、腹膜炎，甚至死亡，故盡早確診尤為重要。對腹痛起病合并有泌尿系統(tǒng)（蛋白尿或腎盂、輸尿管擴張）、血液系統(tǒng)異常（白細(xì)胞下降、貧血或血小板下降）的患者，應(yīng)警惕LMV，可行腹部CT、自身抗體、補體等檢查進(jìn)一步明確。糖皮質(zhì)激素可以有效緩解LMV患者病情，但該病易復(fù)發(fā)，CTX沖擊及利妥昔單抗治療可能對復(fù)發(fā)患者有較好療效。以上數(shù)據(jù)多數(shù)來源于病例報告或小樣本病例回顧總結(jié)，目前尚缺乏多中心、大樣本臨床研究，希望今后有更多高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)用于指導(dǎo)LMV的診治。