匡仟卉檸 高春林 朱 虹 楊 曉 彭映潮 夏正坤

1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科（江蘇南京 210002）；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（江蘇南京 210002）；3.南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院兒科（江蘇南京 210002）

近年來，兒童慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）發(fā)病率逐年升高，已成為嚴(yán)重威脅全球公共健康的疾病之一，為社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。CKD 如若不及時進行有效干預(yù)，大部分兒童最終進展至終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD），需進行腎臟替代治療，不僅嚴(yán)重影響患兒的身心健康，還大大增加了病死率。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，美國兒童期開始透析治療的CKD 患者的平均預(yù)期壽命僅為38歲。相較于成人CKD，兒童CKD患者需要花費更高的人均成本[2]。CKD的早期診斷對改善其治療與預(yù)后至關(guān)重要。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）作為評估腎功能的可靠指標(biāo)，越來越受到重視。目前，兒童GFR 主要可通過測量物質(zhì)清除率、血液循環(huán)標(biāo)志物以及估算的GFR（estimated glomerular filtration rate，eGFR）公式進行評估[3]。其中，eGFR 公式因其操作簡便、準(zhǔn)確性較高，臨床應(yīng)用最為廣泛。但對于青春期兒童來說，當(dāng)從現(xiàn)有兒童eGFR公式轉(zhuǎn)換為成人eGFR公式時會產(chǎn)生很大偏差[4]。本研究以99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像測定為金標(biāo)準(zhǔn)GFR（sGFR）[5]，比較不同GFR 估算方程在15歲以上青春期兒童腎功能評估中的作用，以期為臨床應(yīng)用提供更好的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015 年1 月至2021 年3 月于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科住院的CKD 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡15～18 歲。②符合2012 年國際腎臟病組織“腎臟?。焊纳迫蝾A(yù)后（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）”臨床實踐指南中關(guān)于CKD 的定義，腎損傷（表現(xiàn)為白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)病變、組織學(xué)異常、影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常、腎移植病史）超過3 個月；GFR<60 mL/(min·1.73 m2)超過3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ESRD 已接受腎臟替代治療；②使用影響血肌酐（Scr）、血胱抑素C（CysC）測定的藥物，如西米替丁、大劑量糖皮質(zhì)激素等；③脫水、嚴(yán)重水腫；④嚴(yán)重心功能不全；⑤肥胖[6]、營養(yǎng)不良[7]；⑥急性腎損傷；⑦甲狀腺功能異常、酮癥酸中毒；⑧未同時完善血尿素氮（BUN）、Scr、CysC 及99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像檢查。

1.2 方法

1.2.1 sGFR 測定 采用99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像Gates 法作為sGFR 的測定方法。患兒取仰臥位，使雙腎處于探頭探測范圍內(nèi)，肘靜脈推注99mTc-DTPA 0.5 mL后立刻行雙腎動態(tài)顯影檢查，1 min 內(nèi)連續(xù)采集30幀圖像，而后20 min 內(nèi)連續(xù)采集20幀圖像。測量結(jié)束后，將放有顯像劑的空注射器測量10 s，輸入患兒身高、體重，得出雙腎GFR，并用Haycock公式[8]進行體表面積校正。

1.2.2 血清CysC 和Scr 檢測 入院后第二天清晨抽取患兒空腹靜脈血2 mL，采用膠乳增強免疫比濁法檢測血清CysC（試劑由寧波普瑞百生物技術(shù)股份有限公司提供）。采用肌氨酸氧化酶法測定Scr（試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供）。檢測儀器均為日立Hitachi 7600-210型全自動生化分析儀。

1.2.3 eGFR計算公式 包括改良Schwartz公式[9]、CAPA 公式[10]、Counahan-Barratt 公式[11]、Filler 公式[12]、CKD-EPI-Scr 2009[13]、CKD-EP ICysC2012[14]、LMR18[15]、FAS公式[16]。見表1。

表1 GFR估算公式計算方法

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗數(shù)據(jù)分布。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用配對或兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（M）（P25～P75）表示。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。以sGFR為金標(biāo)準(zhǔn)比較8種公式（eGFR）的偏倚、精確性、準(zhǔn)確性，并以Pearson分析eGFR與sGFR的相關(guān)性。偏倚定義為各公式得出的eGFR 與sGFR差值的平均值；精確性定義為eGFR 與sGFR 差值的標(biāo)準(zhǔn)差[5]。不同公式的準(zhǔn)確性用其測得的eGFR在sGFR ±30%范圍內(nèi)的百分?jǐn)?shù)（P30）表示[5]，并用Mc-Nemar檢驗比較各公式的準(zhǔn)確性。以sGFR<60 mL/(min·1.73 m2)作為腎功能不全的診斷指標(biāo)[17]，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各公式對于腎功能不全的診斷效能。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

研究期間收住的114例CKD患兒中，排除已進行腎臟替代治療3例、使用大劑量糖皮質(zhì)激素1例、嚴(yán)重水腫或肥胖7例、急性腎損傷2例、未完善BUN等實驗室檢查13例，最終納入88例患兒。男56例、女32例，中位年齡17.0（16.0～18.0）歲，中位Scr為73.2（60.1～91.9）μmol/L，中位CysC為1.1（0.9～1.4）mg/L，平均sGFR為（93.4±31.3）mL/(min·1.73 m2)。根據(jù)sGFR進行CKD分期，CKD 1期56例，CKD 2期18例，CKD3期11例，CKD 4期2例，CKD 5期1例。男性和女性患兒之間年齡、Scr和CysC水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 不同性別間臨床資料比較[M(P25～P75)，]

表2 不同性別間臨床資料比較[M(P25～P75)，]

2.2 eGFR與sGFR的關(guān)系

8 種估算公式的eGFR 與sGFR 均符合正態(tài)分布。各公式eGFR 與sGFR 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.35～9.51，P均<0.05），eGFR 與sGFR 均呈正相關(guān)（P<0.001）。其中CKD-EPI-Scr2009公式與sGFR 相關(guān)性最好，其次為LMR 18 公式，F(xiàn)iller 公式相關(guān)性最差。見表3。

表3 各公式eGFR與sGFR相關(guān)性比較

2.3 eGFR與sGFR偏倚、精確性、準(zhǔn)確性比較

8 種估算公式的eGFR 與sGFR 的差值均符合正態(tài)分布（P>0.05）。所有公式得出的eGFR 與sGFR 均有差距，其中CAPA、CKD-EPI-Scr 2009、FAS 公式在整體水平上高估了患兒的GFR，其余公式均存在GFR 低估現(xiàn)象。FAS 公式偏倚最小，其次為Counahan-Barratt 公式，CAPA 公式偏倚最大。LMR 18 公式精確性最好，改良Schwartz 公式次之，CAPA公式精確性最差。LMR18公式的準(zhǔn)確性最高（P30=73.86%），經(jīng)Mc-Nemar檢驗其顯著優(yōu)于其他公式（P=0.000～0.027）。見表4。

表4 各公式eGFR與sGFR偏倚、精確性、準(zhǔn)確性比較

2.4 不同eGFR公式對腎功能不全的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，CKD-EPI-Scr2009公式曲線下面積（AUC）最大，CAPA、Filler、CKD-EPICysC2012公式靈敏度最高，LMR18、FAS公式的特異度最高，改良Schwartz、Counahan-Barratt 公式約登指數(shù)最高。見圖1、表5。

表5 各eGFR估算公式對兒童腎功能不全的診斷效能

圖1 8 種eGFR 估算公式診斷腎功能不全ROC 曲線

3 討論

兒童CKD 起病隱匿，無特異性臨床表現(xiàn)，部分患兒可快速進展至ESRD。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，兒童CKD的發(fā)病率為（3.0～17.5）/100萬，我國2002年ESRD患兒數(shù)量較1990年增長了4.1倍[18]。GFR的準(zhǔn)確評估有利于CKD的早期診斷，及時采取措施改善預(yù)后。

GFR 與有功能的腎小球數(shù)量密切相關(guān)，反映了個體間基于年齡、性別、體型等方面的差異，是一個動態(tài)變量，對CKD 的診斷、早期干預(yù)、腎毒性藥物使用以及藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測至關(guān)重要[19]。直接測量GFR水平不可能，目前已開發(fā)出大量針對不同研究對象的基于Scr（如Schwartz、Counahan-Barratt公式）以及CysC（如CAPA、Filler公式）的eGFR公式。KDIGO 指南推薦兒童及成人分別以改良Schwartz公式和CKD-EPI公式作為臨床應(yīng)用的首選公式。但有研究認(rèn)為，改良Schwartz 公式不僅可用于兒童，還可評估成年早期的GFR水平[20]，且在成人中首選CKD-EPI公式進行GFR評估可能并不十分準(zhǔn)確[21]。此外，還有研究顯示，改良Schwartz 公式和CKDEPI公式在兒童至成人過渡期中的應(yīng)用一致性較差，會產(chǎn)生較大偏差，CKD-EPI公式可導(dǎo)致高估GFR水平，而改良Schwartz 公式存在低估現(xiàn)象[20,22]。青春期兒童eGFR 公式的選擇目前是困擾臨床醫(yī)師的大問題。為解決年齡對GFR 估算方程選擇的限制性，2016年P(guān)ottel等[16]提出了適用于全年齡段的FAS方程。2020年Bj?rk等[15]在2011年LMR方程[23]的基礎(chǔ)上開發(fā)出基于年齡、性別調(diào)整Scr的LMR18方程，且已證實LMR18方程在兒童CKD患者中有著高度的準(zhǔn)確性[24]。FAS和LMR18公式在理論上很好地解決了兒童向成年轉(zhuǎn)化期的GFR估算問題。

為探討各eGFR公式在15～18歲兒童中的應(yīng)用，本研究以sGFR 為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了8 種eGFR 公式的偏倚、準(zhǔn)確性等，結(jié)果顯示，該8 種公式的eGFR 與sGFR 均呈正相關(guān)，CKD-EPI-Scr 2009 公式相關(guān)性最強（r=0.73），F(xiàn)iller 公式相關(guān)性最弱（r=0.39）。CAPA、CKD-EPI-Scr 2009、FAS 公式在整體水平上高估了患兒GFR 水平，推測其在GFR 較高的患兒中適用性較好；改良Schwartz、Counahan-Barratt、Filler、CKD-EPI-CysC2012、LMR18公式存在低估現(xiàn)象，推測其更適用于GFR 較低的患兒。此外，在本研究納入的8 種eGFR 公式中，基于CysC 的公式（CAPA、Filler、CKD-EPI-CysC2012公式）在準(zhǔn)確性以及AUC、約登指數(shù)、特異性方面均不及基于Scr的公式（改良Schwartz、Counahan-Barratt、CKD-EPIScr2009、LMR18、FAS公式），推測CysC公式可能對15～18歲青春期兒童GFR估算及腎功能不全的診斷效能較差。對基于CysC和基于Scr公式準(zhǔn)確性的比較早已存在爭議[25-26]。有研究者認(rèn)為在一般人群中，基于CysC 估算方程并不比基于Scr方程具有更好的性能[27]；而亦有研究者認(rèn)為基于CysC 的估算方程（Filler公式）在準(zhǔn)確性等方面與基于Scr公式不相上下[28]。因此，為更準(zhǔn)確的比較基于CysC 和基于Scr公式，還需多中心、大樣本研究進一步驗證。

在5 種Scr 相關(guān)eGFR 公式中，改良Schwartz、Counahan-Barratt 公式與身高相關(guān)，CKD-EPIScr 2009、LMR 18、FAS 與年齡、性別相關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AS 公式偏倚最小，LMR 18 公式準(zhǔn)確性顯著高于其他公式，CKD-EPI-Scr 2009 準(zhǔn)確性最低（P30=53.41%）。該5種公式均有較高的AUC、特異度及約登指數(shù)，說明此5 種方程均有很好的診斷效能，可用于15～18 歲青春期兒童腎功能不全的早期診斷。

本研究亦存在一定缺陷：①上述eGFR 公式均來自于西方兒童，由于體型、種族[29]等方面的差異，本研究各公式的準(zhǔn)確性大多未達(dá)KDIGO 指南中推薦P30至少達(dá)到70%的標(biāo)準(zhǔn)；②病例數(shù)較少，尤其CKD4、CKD5期患兒病例數(shù)少，未進一步進行GFR分層、年齡分層、性別分層分析。

綜上所述，本研究納入的8種公式與sGFR均有相關(guān)性，CAPA、CKD-EPI-Scr 2009、FAS 公式高估了患兒的GFR 水平。且在該8 種eGFR 公式中，基于CysC的公式（CAPA、Filler、CKD-EPI-CysC2012公式）在評估15～18 歲青春期兒童GFR 水平的準(zhǔn)確性等方面均不如基于Scr 的公式（改良Schwartz、Counahan-Barratt、CKD-EPI-Scr2009、LMR18、FAS公式）。其中，LMR 18 公式作為全年齡段適用的eGFR公式，精確性、準(zhǔn)確性、特異性最高，可在臨床中擴大應(yīng)用。