黃逸姣 陳媛媛 謝楠嵐 過 杰

（無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無錫，214121）

在惡性腫瘤中，不論發(fā)病率還是病死率，肺癌在全世界均列第1位，其中，非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）大約占肺癌的80%～85%，另外，超過70%的患者在確診NSCLC時(shí)已是晚期或局部晚期，因此大多已失去手術(shù)治療的機(jī)會[1-4]。中醫(yī)理論研究中，肺癌應(yīng)歸類于“息賁”“積證”等。關(guān)于肺癌成因，中醫(yī)古籍亦多有描述，多因患者自身之正氣不足，加之外來邪毒侵襲導(dǎo)致。肺臟受外來邪毒侵?jǐn)_，以致宣降失司，進(jìn)而氣機(jī)停滯于局部，致痰凝血瘀，積久成塊?！吨T病源候論》中認(rèn)為肺癌病因是正氣虧虛，外感六淫邪毒，郁結(jié)不散，留阻肌膚，以致火毒未盡，余毒流注，損傷筋骨?；诒孀C論治和整體觀念兩大治則的指導(dǎo)，中醫(yī)藥治療腫瘤不僅要?dú)缒[瘤細(xì)胞，縮減腫瘤體積，更要注重患者生存質(zhì)量的提高、生存時(shí)間的延長，發(fā)揮中醫(yī)藥個(gè)性化治療和全面兼顧的優(yōu)勢[5-7]。在臨床治療的過程中，遵循辨證論治的治則，對于臨床療效將會有很大的提高。本研究基于團(tuán)隊(duì)病、證一體辨治觀的肺癌臨證經(jīng)驗(yàn)，觀察中醫(yī)辨證治療后的臨床療效，總結(jié)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，為探討中醫(yī)藥辨證論治中晚期NSCLC的中醫(yī)病機(jī)理論與中西醫(yī)結(jié)合臨床研究提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持與循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年6月在江蘇省無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院就診并確診為NSCLC的患者72例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和治療組，每組36例。治療組患者中男14例，女22例；年齡52～88歲，平均年齡（64.27±9.13）歲；病程5～43個(gè)月，平均病程（10.32±3.32）個(gè)月。對照組患者中男19例，女17例；年齡55～82歲，平均年齡（62.17±7.22）歲；病程10～48個(gè)月，平均病程（10.36±3.56）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療過程及隨訪期中無不良事件發(fā)生、無病例脫落。所有患者對本研究內(nèi)容知情同意并簽署知情同意書。本研究通過知情同意參與本研究，且本研究已被無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南·腫瘤分冊》中對晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

肺癌的中醫(yī)辨證分型以《腫瘤中醫(yī)診療指南》（中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布）中關(guān)于肺癌的辨證論治擬定辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為氣陰兩虛證[9]。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為NSCLC；并且病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為Ⅲ～Ⅳ期；②確保能夠順利完成問卷，對種族、性別、年齡、文化程度等不予限制；③可被自由提問，并保證如實(shí)回答，具有可信度；④在隱私受保護(hù)情況下允許調(diào)查者使用其個(gè)人資料。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在嚴(yán)重的肝、腎功能損害；③預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；④同時(shí)參與其他藥物臨床試驗(yàn)。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①不能配合進(jìn)行隨機(jī)分組，或進(jìn)行隨機(jī)分組后未按照規(guī)定接受相應(yīng)治療；②受試者篩選不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合上述排除標(biāo)準(zhǔn)；③受試者依從性差（＜80%，＞120%）；④患者在本研究的觀察期間接受了除本研究以外的其他治療。

1.2.6 退出標(biāo)準(zhǔn)

①可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件者，或已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件者/出現(xiàn)病情惡化/經(jīng)醫(yī)生判斷應(yīng)立即停止臨床研究者應(yīng)中止其臨床研究。其中，病情加重應(yīng)視作無效病例；②患者在本研究中出現(xiàn)相應(yīng)的合并癥。

1.2.7 終止標(biāo)準(zhǔn)

①中藥治療有嚴(yán)重的安全隱患；②申辦者原因?qū)е陆K止；③行政主管部門要求取消或停止試驗(yàn)。

1.3 治療方法

在治療組與對照組均采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案，治療組加用益氣養(yǎng)陰顆粒，對照組加用中藥顆粒安慰劑?；煼桨福阂粋€(gè)周期21 d，兩個(gè)周期為1個(gè)療程，化療2個(gè)療程。益氣養(yǎng)陰顆粒及安慰劑都在化療當(dāng)日停止用藥，化療后次日開始用藥。

1.3.1 化療方案

化療采用化療方案具體如下：AP方案：培美曲塞（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143379）500 mg/m2，d1；順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021741）75 mg/m2，d1。AC方案：培美曲塞500 mg/m2，d1；卡鉑（生產(chǎn)企業(yè)：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950273）AUC=5-6，d1。GP方案：吉西他濱（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104）1 000 mg/m2，d1，d8；順鉑75 mg/m2，d1；GC方案：吉西他濱1 000 mg/m2，d1，d8；卡鉑AUC=5-6，d1。TP方案：紫杉醇（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001）135～175 mg/m2，d1；順鉑75 mg/m2，d1。TC方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1；卡鉑AUC=5-6，d1?；熎陂g予常規(guī)鎮(zhèn)吐、抗過敏等藥物。

1.3.2 辨證治療

中藥顆粒劑采用益氣養(yǎng)陰顆粒并辨證使用。兼痰熱阻肺證，以益氣養(yǎng)陰顆粒+清氣化痰湯顆粒；兼肺脾氣虛證，益氣養(yǎng)陰顆粒+參苓白術(shù)顆粒；兼痰瘀互結(jié)證，以益氣養(yǎng)陰顆粒+失笑散顆粒加減。均口服，1包/次，2次/d。上述顆粒劑及相應(yīng)安慰劑均購自江陰天江藥業(yè)有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)

中醫(yī)證候療效相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。單項(xiàng)癥狀療效評價(jià)：治療前癥狀評分-治療后癥狀評分，所得評分若≥2分為改善、評分為0分為穩(wěn)定、評分≤-2分則為加重。單個(gè)病例總體癥狀療效評價(jià)：（治療前療效評分-治療后療效評分）與治療前療效評分比值。顯效：比值≥70%，有效：30%＜比值＜70%，無效：比值≤30%[10-11]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

生命質(zhì)量療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)化得分方法）：使用EORTC QLQ-C30第3版進(jìn)行評價(jià)。原量表較為復(fù)雜，為了方便臨床廣泛使用，中文版本將其歸納成15個(gè)維度，其中分為功能維度五項(xiàng)，包括軀體、認(rèn)知、角色、情緒和社會功能；癥狀維度三項(xiàng)，包括疲勞、疼痛、惡心嘔吐；生命質(zhì)量維度一項(xiàng)，即健康水平；單一條目維度六項(xiàng)，包括失眠、食欲喪失、便秘、呼吸困難、經(jīng)濟(jì)困難。所有分?jǐn)?shù)都線性轉(zhuǎn)換成0～100分，得分越高，說明癥狀越嚴(yán)重和生活質(zhì)量越差。EORTC QLQ-C30匯總評分計(jì)算為量表15個(gè)維度分?jǐn)?shù)之和的平均數(shù)。在計(jì)算匯總評分之前，癥狀維度和六個(gè)單項(xiàng)條目得分需進(jìn)行轉(zhuǎn)化（100分-原癥狀維度或單項(xiàng)條目得分）。

功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)：采用Karnofsky評分法（KPS）了解患者一般健康情況和對不良反應(yīng)的忍耐力，較高分?jǐn)?shù)表示更好的健康情況和對治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)有更多的忍耐力，因此可獲得更徹底的治療。評分結(jié)果大致為＜50分、50～70分、51～80分、＞80分，分別對應(yīng)非依賴級、半依賴級、依賴級三個(gè)級別。其中，評分結(jié)果＞80分的患者一般會有更好的狀態(tài)和更長的存活期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Epidata對本研究所得到的相關(guān)數(shù)據(jù)予以記錄。采用SPSS 24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，首先對數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布則使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。有序資料用[n（%）]表示，使用秩和檢驗(yàn)，兩兩之間對比使用Wi1 coxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.2 兩組中醫(yī)證候療效對比

治療后，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效對比 [n（%）]

2.2 兩組QLQ-C30評分對比

治療后，兩組生命質(zhì)量療效評價(jià)較治療前都有所提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），相比于對照組，治療組情緒功能、身體功能、角色功能、總體健康狀況、癥狀評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組相比對照組在改善患者認(rèn)知功能、社會功能及與健康有關(guān)的經(jīng)濟(jì)情況方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組QLQ-C30評分對比 （±s，分）

表2 兩組QLQ-C30評分對比 （±s，分）

組別 例數(shù) 時(shí)間 身體功能 角色功能 情緒功能 認(rèn)知功能 社會功能 總體健康 癥狀 經(jīng)濟(jì)情況治療組36 治療前25.22±3.12 26.12±2.22 24.43±1.87 25.61±1.32 25.31±2.45 26.42±2.71 24.23±2.97 26.52±1.12治療后12.71±3.78 13.53±4.36 14.06±3.97 13.32±2.12 16.11±2.97 12.11±3.17 15.11±3.22 15.82±1.88對照組36 治療前26.11±2.31 25.78±3.03 25.23±1.56 24.92±1.73 24.89±1.98 25.38±2.21 25.15±2.91 25.73±1.76治療后19.58±2.56 17.56±4.16 20.54±2.48 15.32±2.31 17.32±2.11 18.32±2.51 19.11±3.28 15.67±1.82 t治療前 -0.234 -0.145 -0.211 -0.113 -0.202 -0.231 -0.172 -0.098 P治療前 0.452 0.134 0.344 0.231 0.165 0.723 0.812 0.119 t治療后 -6.229 -7.094 -6.771 -0.950 -0.469 -3.145 -5.736 -0.756 P治療后 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.342 0.639 ＜0.001 ＜0.001 0.449

2.3 兩組KPS評分級別對比

治療后，治療組KPS評分級別相比對照組無顯著優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組KPS評分級別對比 [n（%）]

3 討論

肺癌是臨床最常見的癌癥之一，肺癌病變部位大多源自支氣管黏膜。肺癌是全球因癌癥死亡的最主要因素，也是女性癌癥死亡的第二大因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約200萬新發(fā)病例與76萬死亡病例使其成為全球重大公衛(wèi)問題，對于人類生命健康具有重大威脅。NSCLC患者數(shù)約為肺癌患者總數(shù)的75%～80%，盡管相關(guān)治療方案在不斷優(yōu)化，NSCLC的5年生存率仍然只有20%～30%，西醫(yī)目前對于早期具有手術(shù)適應(yīng)證的NSCLC患者主要采取手術(shù)治療或佐以輔助化療，對于無手術(shù)適應(yīng)證的早期患者放射治療是主要治療方式，對于晚期有手術(shù)適應(yīng)證患者主要是以放射治療或化學(xué)治療聯(lián)合手術(shù)治療，對于無手術(shù)適應(yīng)證的中晚期患者主要采取化療或者靶向治療[12-15]。中醫(yī)古籍中并未提及 “肺癌”一稱，但是依據(jù)其臨床表現(xiàn)，應(yīng)歸類于“息賁”“積證”等，“正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)”則是肺癌的病機(jī)關(guān)鍵。

化療雖然是中晚期NSCLC的一種重要治療方式，但同時(shí)存在較多不良反應(yīng)，很大程度地影響了患者的生存質(zhì)量。肺癌患者在進(jìn)行化療或手術(shù)治療后正氣往往受到很大損害，常常出現(xiàn)神疲、乏力、汗出、口干等典型的氣虛癥狀。而且，化療藥物具有相應(yīng)較強(qiáng)的不良反應(yīng)，容易對肝腎以及脾胃的生理機(jī)能造成損害。氣血對于人體的運(yùn)行、正常的活動(dòng)具有十分關(guān)鍵的意義，在外則充養(yǎng)筋骨皮肉，在內(nèi)則灌溉五臟六腑，其在全身運(yùn)行不息，溫煦四肢百骸，濡養(yǎng)周身經(jīng)脈。在肺癌的臨床病機(jī)演變過程中，后期多見陰虛內(nèi)熱、津液虧虛證；基于該病機(jī)變化，解毒抗癌的臨床診治中當(dāng)把益氣養(yǎng)陰放在首要位置，從而達(dá)到治標(biāo)與治本并舉的目的。在對肺癌臨床診治過程中，要完整地分析病因病機(jī)，強(qiáng)調(diào)整體觀念這一基本治則，靈活辨證，最終確立明確的診治思路。

中醫(yī)證候療效評價(jià)著眼于患者的具體臨床癥狀，可以有效反映出中醫(yī)藥對于患者臨床癥狀的治療作用，在疾病治療評價(jià)過程中具有重要意義。在本研究中，治療組和對照組對于臨床癥狀的改善，比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組相較于對照組具有更好的治療效果（P＜0.05）。晚期肺癌患者生活質(zhì)量的改善是對于疾病治療效果的重要評價(jià)指標(biāo)[10]，根據(jù)患者日常生活情況、體力狀況、活動(dòng)能力進(jìn)行評價(jià)，可以動(dòng)態(tài)表現(xiàn)出經(jīng)過治療后患者的身體狀況，對之后診治方案的確立具有十分重要的意義。患者接受治療組治療后角色功能、身體功能、情緒功能、總體健康狀況、癥狀等維度都有顯著好轉(zhuǎn)，而對于患者認(rèn)知功能、社會功能及與健康有關(guān)經(jīng)濟(jì)情況等維度，治療組與對照組差異不顯著，說明兩者療效近似。相對于生存率和病死率，生活質(zhì)量更加能夠反映出患者的療效和恢復(fù)情況，中醫(yī)藥遵循“整體觀念”“辨證論治”，聯(lián)合化療、益氣養(yǎng)陰顆粒扶助正氣、祛邪外出，在肺癌患者的臨床診治過程中具有相當(dāng)?shù)闹匾訹16-20]。中醫(yī)藥對于KPS評分改善雖占比較高，但相比對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究所納入的樣本量有限有關(guān)。

本研究通過評估益氣養(yǎng)陰解毒顆粒聯(lián)合化療的治療方案在中晚期NSCLC患者治療中的有效性、安全性，發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰解毒顆粒聯(lián)合化療的治療方案相較于單純化療方案，對于中晚期NSCLC患者能夠更好的增加療效，減除毒性。結(jié)果也有力證明中醫(yī)藥在治療腫瘤方面的有效性與安全性，值得加以鉆研和發(fā)揚(yáng)。