曲以平，侯 鵬

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，陜西 西安 710061；3.陜西省腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710061

1 兒童甲狀腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

兒童及青少年腫瘤的流行病學(xué)研究顯示，甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年增加，雖然發(fā)病率遠(yuǎn)低于成人，但甲狀腺癌已經(jīng)成為0～14歲兒童第5大常見(jiàn)癌癥以及青少年最常見(jiàn)的癌癥［1］。美國(guó)數(shù)據(jù)顯示，按年齡分層分析每年兒童及青少年癌癥的發(fā)病率為0.43/1 000 000（5～9歲）、3.50/1 000 000（10～14歲）和15.16/1 000 000（15～19歲）［1-2］。目前兒童發(fā)病率升高的原因尚不明確，盡管大量研究［3-5］表明，癌癥早篩是成人甲狀腺癌發(fā)病率逐年增加的重要原因，然而兒童及青少年通常沒(méi)有涵蓋在早篩人群當(dāng)中，因而發(fā)病率的增加更有可能是基因或環(huán)境因素所致。不同于成人甲狀腺癌，兒童患者發(fā)病時(shí)往往是晚期，并且其復(fù)發(fā)率要高于成人甲狀腺癌，兒童患者初診發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率為7%～30%，而成人患者只有2%～9%，大多數(shù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺，但腦、軟組織和骨轉(zhuǎn)移也有少數(shù)病例報(bào)告，然而兒童甲狀腺癌的分子病理學(xué)特征與復(fù)發(fā)的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究［6-8］。

2 兒童甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素

兒童甲狀腺癌的病理學(xué)類型與成人基本一致，女性多于男性，且以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）為主，約為92.2%，甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）和甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）僅占7.8%，PTC中較常見(jiàn)的亞型包括實(shí)體型、濾泡型和彌漫性硬化型［9］。與成人相比，兒童患者的特點(diǎn)包括病灶大、多灶性、易累及雙側(cè)腺體、早期頸部軟組織受侵、早期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更多見(jiàn)（最常發(fā)生在肺部）及術(shù)后復(fù)發(fā)率較高等 ［10-12］。

電離輻射與兒童甲狀腺癌的關(guān)系密切，兒童時(shí)期的甲狀腺對(duì)輻射非常敏感，切爾諾貝利嚴(yán)重核污染地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)40%，且每年的發(fā)病率都在上升，尤其是年齡為0～4歲的高暴露人群在10年后發(fā)病率明顯增加［13-14］。流行病學(xué)研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療診斷和治療是另一個(gè)高危因素，兒童因其他癌癥接受放療后的甲狀腺癌發(fā)病率明顯增加。另外，兒童甲狀腺癌與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)，患有橋本甲狀腺炎的患者發(fā)病率約為0.67%，高于一般兒童人群的發(fā)病率（0.02%），但其具體機(jī)制仍不明確。遺傳因素同樣是高危因素，遺傳性甲狀腺癌的發(fā)病年齡較小且更具侵襲性，更容易出現(xiàn)多發(fā)病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象［17-19］。

3 轉(zhuǎn)移性兒童甲狀腺癌的病理學(xué)特征

有研究［20］顯示，腫瘤大小和甲狀腺包膜侵犯是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，一般認(rèn)為兒童PTC腫瘤≥1 cm是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，而甲狀腺包膜侵犯、軟組織侵犯等均被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的高危因素（P＜0.05）。通過(guò)分析監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，兒童甲狀腺癌總的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為26.11%，與年齡＞30歲組相比，0～10歲組的比值比（odds ratio，OR）為7.19（95% CI：3.76～13.75），11～20歲組為3.45（95% CI：3.08～3.87），21～30歲組為2.28（95% CI：2.15～2.41）；低齡與總陽(yáng)性淋巴結(jié)增多、術(shù)后陽(yáng)性淋巴結(jié)比例增加呈正相關(guān)［21-24］。

4 轉(zhuǎn)移性兒童甲狀腺癌的分子遺傳學(xué)特征

與成人相比，兒童患者表現(xiàn)出相似的基因突變或融合突變譜，但突變頻率略有差異。目前發(fā)現(xiàn)BRAF突變和RET/PTC重排仍然是最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變，并且與兒童甲狀腺癌高度相關(guān)，其中RET/PTC重排與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性尤為明顯。下面我們將近年來(lái)的多項(xiàng)研究［25-47］結(jié)果進(jìn)行匯總，總結(jié)兒童甲狀腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵的遺傳學(xué)改變。

4.1 BRAF基因突變

BRAFⅤ600E突變是成人PTC最常見(jiàn)和最特異的遺傳學(xué)改變，但在兒童患者中的發(fā)生率不高，一項(xiàng)納入138例兒童患者的研究［27］發(fā)現(xiàn)，在突變型病例中，83例（86.5%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在野生型病例中，僅有26例（61.9%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另一項(xiàng)納入235例患者的研究［28］顯示，兒童患者CD133的表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中顯著增加（P=0.02），在BRAFⅤ600E突變的患者中CD133高表達(dá)的患者更多（P=0.03），提示BRAFⅤ600E突變作用復(fù)雜，除了能夠直接促進(jìn)腫瘤進(jìn)展外，還可以連同其他遺傳學(xué)改變加速腫瘤的轉(zhuǎn)移。另有一項(xiàng)研究［29］顯示，AGK-BRAF基因融合與兒童患者初診時(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤多灶性密切相關(guān)，提示融合突變也是BRAF激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogenactivation protein kinase，MAPK）/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路的機(jī)制之一。

4.2 RET/PTC基因重排

RET基因重排最早在輻照PTC中被發(fā)現(xiàn)，目前已有20余種類型被確定，是成人PTC中第二常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變［30,31］。RET/PTC1和RET/PTC3是迄今為止報(bào)道最多的兩組亞型，且是兒童患者中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)特征［32］。一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性兒童甲狀腺癌的研究［33］發(fā)現(xiàn)，30例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，63%的患者存在BRAFⅤ600E突變或RET/PTC重排（P=0.04），進(jìn)一步的突變類型分析顯示，12例BRAF突變陽(yáng)性病例中，75%的患者表現(xiàn)出晚期腫瘤的特點(diǎn)（腫瘤＞4 cm或癌癥已擴(kuò)散到甲狀腺外和淋巴結(jié)）；12例RET/PTC陽(yáng)性病例均顯示包膜外侵或中央/側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且3例患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過(guò)分析癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，與RAS或BRAF突變組相比，RET/NTRK基因融合的兒童患者更容易出現(xiàn)晚期淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療1年后疾病緩解的可能性更?。?4］。另外一項(xiàng)納入9例兒童患者的研究［35］顯示，RET/PTC重排與包膜外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

4.3 TERT基因啟動(dòng)子突變

盡管有研究［36］顯示，TERT啟動(dòng)子突變（C228T和C250T）與成人甲狀腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，但其在兒童患者中似乎很少出現(xiàn)。一項(xiàng)納入59例樣本的研究［37］顯示，唯一1例攜帶TERT啟動(dòng)子突變的患者，同時(shí)也伴有RET/PTC重排，進(jìn)一步支持上述結(jié)論。

4.4 NTRK基因融合突變

盡管在成人患者中已發(fā)現(xiàn)NTRK基因融合突變與患者的不良預(yù)后相關(guān)，但是在兒童患者中的報(bào)道較少。日本的一項(xiàng)病案研究［38］發(fā)現(xiàn)，1例7歲日本女性患者經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ETV6/NTRK3重排，組織病理學(xué)檢查顯示為典型的PTC伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移。

4.5 Pax-8基因異常表達(dá)

正常成人甲狀腺和甲狀腺癌中均發(fā)現(xiàn)Pax-8蛋白的表達(dá)，但在未分化甲狀腺癌中未檢測(cè)到。一項(xiàng)納入47例兒童甲狀腺癌的研究［39］發(fā)現(xiàn)，Pax-8在良惡性病變之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），然而，免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，細(xì)胞質(zhì)中Pax-8染色強(qiáng)度與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移、局部浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)等顯著相關(guān)，細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)Pax-8的患者無(wú)病生存率顯著降低（P=0.000 3）。

4.6 其他融合突變

一項(xiàng)大樣本測(cè)序研究［40］的數(shù)據(jù)顯示，兒童甲狀腺癌中攜帶融合突變的腫瘤更可能與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P=0.001），在眾多的突變中，除了典型的RET-CCDC6、RET-NCOA4和ETV6-NTRK3基因重排外，還發(fā)現(xiàn)了幾種罕見(jiàn)融合轉(zhuǎn)錄物，包括AKAP13-RET、TRIM27-RET、TNIP1-RET、SQSTM1-NTRK3、TFG-MET、TRIM24-MET、EML4-ALK和TG-THADA。

4.7 表觀遺傳學(xué)異常

一項(xiàng)納入113例兒童甲狀腺癌的研究［41］發(fā)現(xiàn)，10個(gè)miRNA在腫瘤組織中表達(dá)異常，其中miR-31-5p、miR-146b-5p、miR-222-3p、miR-375和miR-551b-3p的高表達(dá)與甲狀腺內(nèi)擴(kuò)散、甲狀腺包膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性行為顯著相關(guān)。

4.8 其他

兒童甲狀腺癌患者中D2-40呈現(xiàn)高表達(dá)，且與包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示D2-40檢測(cè)在兒童甲狀腺癌淋巴轉(zhuǎn)移方面有一定的臨床價(jià)值［42］。有研究［43-45］顯示，包括TSHR持續(xù)高表達(dá)、SLC5A5表達(dá)降低和TFG/NTRK1重排參與兒童甲狀腺癌的快速進(jìn)展和早期轉(zhuǎn)移，此外，肺轉(zhuǎn)移患者的腫瘤中鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium/iodide symporter，NIS）的mRNA表達(dá)顯著降低。一項(xiàng)兒童及青少年P(guān)TC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的測(cè)序分析研究［46］發(fā)現(xiàn)，基因融合突變（RET、ALK或NTRK1）及染色體22q缺失與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且研究者據(jù)此建立了用于預(yù)測(cè)PTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的血液學(xué)模型。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）在甲狀腺癌療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要作用，一項(xiàng)納入98例經(jīng)治分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者的研究［47］發(fā)現(xiàn)，19例（19%）有肺轉(zhuǎn)移，其中17例（89%）在甲狀腺切除術(shù)后6個(gè)月內(nèi)確診肺轉(zhuǎn)移，并且肺轉(zhuǎn)移患者較年輕（P＜0.001），＜13歲的患者40%有肺轉(zhuǎn)移，且原發(fā)腫瘤直徑較大（P=0.01），肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后Tg較高（P＜0.001），11例患者中有10例（91%）的Tg值為2 ng/mL，100%的患者術(shù)前Tg升高（＞ 60 ng/mL），術(shù)后血清Tg水平與治療反應(yīng)呈正相關(guān)。

5 轉(zhuǎn)移性兒童甲狀腺癌的分子靶向治療

盡管兒童甲狀腺癌患者預(yù)后良好，但與成人甲狀腺癌具有不同之處，兒童及青少年甲狀腺癌更常出現(xiàn)淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。研究［48］發(fā)現(xiàn)，患有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（主要為肺轉(zhuǎn)移）的個(gè)體平均年齡為10.4歲，且大多能夠檢測(cè)到致癌融合突變，這些高頻的分子異常如RET/PTC重排、NTRK2基因融合突變等可能導(dǎo)致腫瘤更容易侵犯周圍淋巴管，發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。但即便發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，兒童患者的病死率亦低于年齡＞45歲的患者，可能原因是其肺轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展緩慢，且大部分可手術(shù)患者對(duì)手術(shù)和131I治療敏感，即使初治不可手術(shù)患者在經(jīng)過(guò)131I治療后，肺部病灶亦可逐漸縮小甚至消失。鑒于兒童及青少年甲狀腺癌的高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率及高復(fù)發(fā)率，臨床上即使面對(duì)T1或T2期的腫瘤患者，依然建議行術(shù)后131I治療［49-50］。不過(guò)，仍有一部分兒童患者會(huì)繼續(xù)發(fā)展為進(jìn)行性、放射性碘難治性和癥狀性疾病，所以對(duì)這一類患者進(jìn)行全面基因分析對(duì)指導(dǎo)臨床治療至關(guān)重要。

隨著甲狀腺癌分子生物學(xué)研究的蓬勃發(fā)展，許多有效的藥物分子作用靶標(biāo)相繼被發(fā)現(xiàn)。基于一個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)出的針對(duì)這些轉(zhuǎn)移性或難治性甲狀腺癌治療的小分子抑制劑在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)安全可靠，甲狀腺癌分子靶向治療可顯著延長(zhǎng)晚期甲狀腺癌患者的預(yù)后生存期，使廣大患者從中受益。然而除了美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）加速批準(zhǔn)的普雷西替尼（BLU-667）［51］和塞爾帕替尼（LOXO-292）［52］用于治療RET突變陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成年及12歲以上兒童患者以外，眾多臨床研究在設(shè)計(jì)上均沒(méi)有納入18歲以下的兒童及青少年患者，因此對(duì)于除MTC外的晚期兒童患者的分子靶向治療藥物多參考成人用藥及個(gè)案報(bào)道。

索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的多靶點(diǎn)治療藥物，多項(xiàng)研究［53-54］證實(shí)，索拉非尼治療碘難治性甲狀腺癌患者，可延緩疾病的進(jìn)展并延長(zhǎng)疾病的無(wú)進(jìn)展生存期。在1例11歲男性甲狀腺癌合并彌漫性肺轉(zhuǎn)移致呼吸困難的患者中，通過(guò)索拉非尼400 mg/d的治療后，癥狀改善并進(jìn)行了手術(shù)治療，術(shù)后維持治療24個(gè)月，隨訪無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生［55］。凡德尼布可有效地治療晚期MTC并能夠延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期［56-57］，一項(xiàng)納入16例晚期或轉(zhuǎn)移性兒童MTC患者的研究［58］發(fā)現(xiàn)，客觀應(yīng)答率為47%，腹瀉是主要的劑量限制毒性。樂(lè)伐替尼可有效地治療碘不敏感DTC及晚期MTC［59-60］，一項(xiàng)納入3例轉(zhuǎn)移性難治性PTC兒童的研究［61］顯示，所有患者對(duì)樂(lè)伐替尼的耐受性良好，最長(zhǎng)持續(xù)穩(wěn)定時(shí)間為23個(gè)月。除此之外，依維莫司［62］、阿帕替尼［63］等靶向藥物也被證實(shí)對(duì)兒童晚期甲狀腺癌具有一定療效，隨著新的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，期待更多藥物在臨床研究中關(guān)注兒童患者的治療，為兒童晚期轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的治療開(kāi)拓更廣闊的空間。

6 結(jié)語(yǔ)

兒童及青少年甲狀腺癌侵襲性很高，雖然總體存活率較高，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期患者預(yù)后仍較差，且治療手段有限，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，未來(lái)期待更多基礎(chǔ)研究探索兒童患者的分子生物學(xué)異常，從而進(jìn)一步改進(jìn)兒童患者的診斷、預(yù)后和治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。