■ 彭 華 鄭雪倩 吳 杰 陳 偉

在《醫(yī)師法》出臺前，我國法律并未明確規(guī)定超說明書用藥。從相關法律法規(guī)來看，醫(yī)師用藥必須要遵循藥品說明書。例如《處方管理辦法》第六條第九款：“藥品用法用量應當按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用”；《藥品管理法》第五十八條、第七十三條：“對有配伍禁忌或者超劑量的處方，應當拒絕調配?！钡桥R床上有些罕見病、兒童患者以及部分腫瘤等疾病的診療中，沒有明確的治療藥物，而某些藥物在實踐中超出藥品說明書之外的用法被證實對治療上述疾病有效。這就給醫(yī)師提出了問題，臨床中能否超說明書用藥？如果使用，應當遵循什么原則？有沒有法律的支持保障？這些問題一直是臨床用藥上困惑的問題。為了解答這些問題，有必要從法律視角下進行梳理和分析。

1 臨床超說明書用藥現(xiàn)象

1.1 超說明書用藥定義

根據中國藥理學會《超說明書用藥專家共識》，超說明書用藥定義又稱“藥品說明書外用法”“ 藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法[1]。

1.2 超說明書用藥原因

在藥品上市后，通過臨床的實踐應用會發(fā)現(xiàn)新的用法，這些新用法可能已經在中華醫(yī)學會臨床指南、中華人民共和國藥典臨床用藥須知、中華醫(yī)學會分會的專病診斷及治療指南、專家共識，以及國內外級別較高的專業(yè)?？齐s志刊登的治療研究分析報告等明確可以使用[2]。但是由于更新說明書比較復雜繁瑣等原因，藥品廠家的說明書沒有修改，導致藥品說明書的更新往往比臨床實踐的發(fā)展更為滯后。另外，一些罕見病、兒童用藥等也容易出現(xiàn)超說明書用藥的情況[3]。

1.3 《醫(yī)師法》實施前臨床超說明書用藥

從行業(yè)規(guī)范上來講，在《醫(yī)師法》實施前，已有多個行業(yè)協(xié)會發(fā)布超說明書用藥專家共識。如廣東省藥學會發(fā)布了《超藥品說明書用藥目錄（2021年版）》，是自2015年以來的第七版；四川省藥學會發(fā)布了《四川省藥學會超說明書用藥專家共識》；中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風險管理學組發(fā)布了《超說明書用藥專家共識》等，指引臨床超說明書用藥的使用，具有行業(yè)規(guī)范作用。

從法律上來講，在以往實踐中，醫(yī)師進行超說明書用藥臨床應用是參照《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條規(guī)定的“實驗性臨床醫(yī)療”來解決，“醫(yī)師進行實驗性臨床醫(yī)療，應當經醫(yī)院批準并征得患者本人或者其家屬同意[4]?！彪m然沒有明確規(guī)定可以進行超說明書用藥，但是強調了醫(yī)師在臨床醫(yī)療中為解決患者病痛，經過患者的知情同意，按照臨床指南規(guī)范等，可以進行探索、實驗，進行超說明書用藥。

1.4 國外超說明書用藥現(xiàn)狀

目前，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本已有超說明書用藥相關立法，除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥[5]。美國、英國、德國、意大利、荷蘭、澳大利亞、新西蘭、日本和南非等國家的政府部門或學術組織發(fā)布了與超說明書用藥相關的指南或建議[6]。美國食品藥物管理局（FDA）、美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（ASHP），英國藥品和醫(yī)療保健產品監(jiān)管局（MHRA），德國聯(lián)邦藥品法，荷蘭藥品評估委員會（MEB ）等均指出：醫(yī)生超說明書用藥時，應當掌握科學、全面的醫(yī)學證據。8個國家的指南或建議提及超說明書用藥應經“患者知情同意”。美國和英國提及在超說明書用藥過程中需經倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準。其中，美國 FDA 規(guī)定僅適用于研究性用藥，治療性使用的超說明書用藥無需向倫理委員會提交申請[7]。

2 《醫(yī)師法》與超說明書用藥相關規(guī)定

2.1 《醫(yī)師法》第二十九條

《醫(yī)師法》第二十九條明確授權醫(yī)師在符合一定條件下可以超說明書用藥，這是《醫(yī)師法》的一大亮點?！夺t(yī)師法》第二十九條分為兩款。第一款“醫(yī)師應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥”。明確醫(yī)師用藥的原則，既要安全有效，又要經濟合理，應當遵循臨床應用指導原則、臨床診療指南、藥品說明書，體現(xiàn)為患者著想、保障醫(yī)療安全的理念。第二款“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據的藥品用法實施治療。醫(yī)療機構應當建立管理制度，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核，嚴格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。”

根據《醫(yī)師法》第二十九條規(guī)定，超說明書用藥有3個條件：1）在患者疾病尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下；2）具有循證醫(yī)學證據下的超說明書用藥實踐；3）醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以超藥品說明書用藥。本條規(guī)定對現(xiàn)實中長期存在的問題做出了積極的回應。

循證醫(yī)學是為科學判斷多因性疾病，綜合性治療療效，提高治療效果的探索中發(fā)展起來的實用科學。循證醫(yī)學要求將個人臨床經驗、臨床研究依據和基礎理論等結合到一起，是本條規(guī)定超說明書用藥必須具備的條件。

超說明書用藥在實踐中有兩種情況：一種是藥品說明書中未明確、但在臨床使用比較成熟，有中華醫(yī)學會的臨床診療指南，國外上市藥品說明書中有明確規(guī)定，屬于高級別的循證醫(yī)學證據；另一種情形是在臨床中沒有形成診療指南或沒有確切的循證醫(yī)學證據，僅有國內外公開發(fā)表的超說明書用藥有效的個案文章或有小范圍的專家共識，屬于低級別的循證醫(yī)學?；蛘呤轻槍币姴?、無有效治療用藥的疾病，需要醫(yī)師在臨床進行探索性治療，也有可能是醫(yī)師為探索性、實驗性治療循證醫(yī)學開始的第1例用藥?！夺t(yī)師法》第二十九條中沒有對后一種情況做出規(guī)定。按立法者觀點，實踐中這種情形可以按照《醫(yī)師法》第二十六條的個案研究來處理，經過倫理審查和患者知情同意。

2.2 《醫(yī)師法》第二十六條

根據《醫(yī)師法》第二十六條規(guī)定：“醫(yī)師開展藥物、醫(yī)療器械臨床試驗和其他醫(yī)學臨床研究應當符合國家有關規(guī)定，遵守醫(yī)學倫理規(guī)范，依法通過倫理審查，取得書面知情同意?！薄夺t(yī)師法》沒有了《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條關于“醫(yī)師進行實驗性臨床醫(yī)療，應當經醫(yī)院批準并征得患者本人或者其家屬同意”的規(guī)定。對此立法者曾表示，沒這樣描述不是要取消。因“實驗性臨床醫(yī)療”已囊括在“其他醫(yī)學臨床研究”中。因此超說明書用藥的第二種情況即循證醫(yī)學開始的第1例，可以按照《醫(yī)師法》第二十六條規(guī)定的醫(yī)學臨床研究進行倫理審查和患者知情同意來處理。

2.3 《醫(yī)師法》第二十五條

根據《醫(yī)師法》第二十五條規(guī)定：“需要實施手術、特殊檢查、特殊治療的，醫(yī)師應當及時向患者具體說明醫(yī)療風險、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其明確同意；不能或者不宜向患者說明的，應當向患者的近親屬說明，并取得其明確同意。”特殊檢查、特殊治療包含的內容，按照《醫(yī)療機構管理條例實施細則》第八十八條規(guī)定“特殊檢查、特殊治療”包括“臨床試驗性檢查和治療”。如果超說明書用藥屬于試驗性治療即特殊檢查、特殊治療，也可以按照《醫(yī)師法》第二十五條經過醫(yī)院批準，向患者告知并取得知情同意后使用。

3 臨床用藥對策建議

3.1 遵循藥品說明書用藥

在臨床用藥中，首先應遵守法律法規(guī)的規(guī)定、藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書，堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，合理使用藥物，保障患者權利，維護醫(yī)療安全。

3.2 高級別循證醫(yī)學下超說明書用藥

在高級別循證醫(yī)學證據下進行超說明書用藥。例如有中華醫(yī)學會的臨床診療指南中等明確的權威用藥指南，或有國外上市藥品說明書明確規(guī)定適應癥，醫(yī)療機構應當建立院內超說明書用藥管理制度，對超說明書用藥的院內流程進行明確[8]，包括建立專門的制度規(guī)范超說明書用藥的申請審批程序、告知及倫理要求、全程監(jiān)督制度、風險防范及應急預案、終止標準等。醫(yī)療機構可以制定超說明書用藥清單，用藥清單經醫(yī)療質量委員會、倫理委員會通過，醫(yī)師在清單范圍內超說明書用藥無需再通過會議討論批準，經向患者告知超說明書用藥的風險和替代治療方案、取得患者知情同意后可以超說明書用藥。

3.3 低級別循證醫(yī)學下超說明書用藥

在低級別循證醫(yī)學證據下超說明書用藥，屬于探索性、實驗性臨床醫(yī)療，應當慎重對待，按照《醫(yī)師法》第二十六條的規(guī)定遵守醫(yī)學倫理規(guī)范，依法通過倫理審查，取得書面知情同意。醫(yī)療機構應建立醫(yī)療質量委員會（醫(yī)政管理部門）、倫理委員會等倫理審查制度[9]。倫理審查應當遵守國家法律法規(guī)規(guī)定，尊重醫(yī)師對罕見病、疑難重癥等疾病的探索精神，同時遵守對患者有益、不傷害以及公正原則，并經過患者的充分理解知情，簽署書面知情同意，才能夠實施。

3.4 臨床試驗性治療中超說明書用藥

臨床上醫(yī)師針對診斷不明、缺乏有效治療手段等疾病，應當允許醫(yī)師探索，進行試驗性治療，屬于《醫(yī)療機構管理條例實施細則》第八十八條規(guī)定的“特殊治療”中的“臨床試驗性治療”，可以按照《醫(yī)師法》第二十五條規(guī)定，需要實施特殊治療的，醫(yī)師應當及時向患者具體說明醫(yī)療風險、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其明確同意[10]?！夺t(yī)師法》取消書面同意兩字，不意味著要取消書面簽字，而是擴大患者明確表示同意的范圍，法律的原意是不能因患者無法簽字而耽誤對患者的搶救。隨著科技的發(fā)展，電子數(shù)據應用于診療行為中，有可能拓展患者同意的形式。醫(yī)務人員履行告知義務時，不管采用書面還是其他告知方式，均需要有患者同意具有法律效力的形式固定，保存在病歷中。因此在實踐中能夠獲得患者書面簽字同意最好，不能獲得可以采用錄音、錄像等電子技術保存證明。因實施保護性醫(yī)療措施不宜向患者說明情況的，應當向患者近親屬明確說明，需要患者做出選擇的，應當取得患者近親屬明確同意。這里的“近親屬”范圍適用《民法典》的近親屬范圍，包括配偶、父母、子女、兄弟姐妹、祖父母、外祖父母、孫子女、外孫子女。

醫(yī)療機構應按照法律規(guī)定，建立超說明書用藥管理制度，對院內超說明書用藥行為進行監(jiān)控，保障患者利益，維護醫(yī)療安全，在賦予醫(yī)師診治特殊疾病、疑難重癥等自主權的情況下，嚴格規(guī)范醫(yī)師診療行為，更好地救助患者。