宋天彬，盧 潔*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是常見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以黑質(zhì)(substantia nigra, SN)多巴胺能神經(jīng)元退行性變及路易小體形成為主要病理改變；所致運(yùn)動功能障礙主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩及肌強(qiáng)直等。左旋多巴(levodopa, LD)為治療PD的首選藥物，長期服用可出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥；其中最常見者為致殘性LD誘導(dǎo)異動癥(LD-induced dyskinesia, LID)，主要臨床類型包括峰期LID、雙相期LID及關(guān)期LID(即晨起肌張力障礙)[1]。PD患者接受LD治療4～5年后，約40%出現(xiàn)LID，5～10年后可超過50%[2-3]。MR結(jié)構(gòu)成像[包括定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)、基于體素形態(tài)測量(voxel-based morphometry, VBM)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)]、功能成像(functional MRI, fMRI)及PET顯像等均有助于觀察LID患者腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變。本文就多模態(tài)影像學(xué)研究LID進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LID發(fā)病機(jī)制假說

LID發(fā)生可能源于SN紋狀體神經(jīng)元丟失和5-羥色胺能神經(jīng)元代謝所致多巴胺再攝取減少及釋放不受控制，使細(xì)胞外多巴胺升高及多巴胺受體的超敏感度在信號傳導(dǎo)中的下游發(fā)生變化，或與長時間大劑量LD刺激導(dǎo)致直接通路的多巴胺受體D1敏感度增加有關(guān)；而LD治療LID則由多巴胺受體D2介導(dǎo)[4]。

2 MR結(jié)構(gòu)成像用于PD伴LID

2.1 QSM R2*成像作為定量分析鐵的傳統(tǒng)MRI方法，廣泛用于檢測肝、脾、心臟及大腦等的鐵含量。既往研究[5]發(fā)現(xiàn)，PD伴LID患者SN及紅核R2*值明顯增高，以紅核為著。但R2*成像僅基于MR信號幅度信息而忽略相位信息，故常受磁化率影響；且R2*值為總磁敏感變化，無法準(zhǔn)確反映單位組織內(nèi)的鐵濃度。QSM去除了影響磁場變化的外源物質(zhì)，其定量測量鐵含量的敏感度更高。

不同運(yùn)動亞型(以震顫為主、以運(yùn)動遲緩/強(qiáng)直為主或混合性)PD患者SN區(qū)域鐵沉積情況不同，以運(yùn)動遲緩/強(qiáng)直為主亞型患者SN鐵過量沉積最明顯[6]。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)，PD伴LID組QSM值高于PD不伴LID組，而PD不伴LID組又高于健康對照組；分別以雙側(cè)、左側(cè)及右側(cè)SN QSM值148.3、165.4及152.7 ppb為診斷LID的最佳截?cái)嘀?，其?zhǔn)確率分別為71.63%、70.59%及70.24%，敏感度為76.47%、52.94%及70.59%，特異度為58.82%、82.35%及64.71%；且雙側(cè)及單側(cè)SN 的QSM值均為LID的預(yù)測因子。上述研究結(jié)果表明，SN的QSM值可能為PD患者發(fā)生LID的潛在神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)識物。

2.2 VBM VBM可基于SPM分析軟件對大腦形態(tài)自動進(jìn)行客觀分析，定量評估MRI中每個體素腦灰、白質(zhì)體積變化，從而進(jìn)一步詳細(xì)觀察全腦解剖結(jié)構(gòu)變化。有學(xué)者[8]觀察48例PD伴雙相LID患者、60例PD不伴LID患者及48名健康人，發(fā)現(xiàn)PD伴雙相LID患者的中央前回灰質(zhì)體積大于PD不伴LID患者，且與統(tǒng)一異動癥量表(unified dyskinesia rating scale, UDysRS)評分呈正相關(guān)；提示中央前回灰質(zhì)體積增加可能與雙相LID發(fā)病機(jī)制及其嚴(yán)重程度有關(guān)。動物研究結(jié)果[9]亦顯示PD伴LID大鼠損傷側(cè)紋狀體背外側(cè)、SN及梨狀皮層體積明顯大于不伴LID大鼠。

2.3 DTI DTI可無創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維束并反映其解剖連通性，直觀顯示白質(zhì)纖維走行、交叉情況及其稀疏、推擠或中斷等異常表現(xiàn)；通過平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)及各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)等不同參數(shù)成像量化反映神經(jīng)纖維組織的完整性。其中，MD可反映細(xì)胞膜或髓鞘等擴(kuò)散屏障大??；FA則反映腦白質(zhì)等組織的各向異性及完整性，且受組織結(jié)構(gòu)微環(huán)境改變或有髓纖維數(shù)量減少等因素影響。研究[10]發(fā)現(xiàn)LID患者雙側(cè)眶額皮層、小腦、顳下回、頂葉及左側(cè)中央前回的FA和MD均出現(xiàn)明顯改變，且其白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)受損，主要包括全局效率(global efficiency, Eg)、局部效率(local efficiency, Eloc)、最短路徑長度(shortest path length, Lp)、聚類系數(shù)(clustering coefficient, Cp)、小世界屬性(σ)及節(jié)點(diǎn)(節(jié)點(diǎn)效率、節(jié)點(diǎn)類聚系數(shù)、局部節(jié)點(diǎn)效率、節(jié)點(diǎn)最短路徑)；其中，Eg和Lp代表整個大腦節(jié)點(diǎn)間信息轉(zhuǎn)換的平均能力，節(jié)點(diǎn)效率和節(jié)點(diǎn)最短路徑則表示整個大腦網(wǎng)絡(luò)從一個節(jié)點(diǎn)到其他節(jié)點(diǎn)的信息傳輸能力。既往研究[10]結(jié)果顯示，與PD不伴LID患者相比，PD伴LID患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)Eg、Eloc及Cp升高而Lp降低，基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動通路(尤其是殼核、丘腦和額下回)節(jié)點(diǎn)效率顯著增加，而雙側(cè)額下回和右側(cè)丘腦節(jié)點(diǎn)最短路徑顯著降低；提示LID患者大腦整體整合和局部處理信息的能力較強(qiáng)，過度優(yōu)化的全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接可能為發(fā)生LID的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)結(jié)構(gòu)連接過度強(qiáng)化則可能為其發(fā)生的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制之一。

3 fMRI用于PD伴LID

PD相關(guān)研究最常采用血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)fMRI，包括任務(wù)態(tài)fMRI(task-fMRI)和靜息態(tài)fMRI(resting-state, rs-fMRI)。輔助運(yùn)動區(qū)(supplementary motor area, SMA)、初級軀體感覺運(yùn)動皮層(primary somatosensory motor cortex, SM1)和右側(cè)額下回(right inferior frontal gyrus, rIFG)在LID中起重要作用[11-12]；其中，紋狀體、前額葉及相關(guān)腦葉，特別是殼核和額下回的異常過度激活與LID發(fā)生有關(guān)；且SMA與殼核間的靜息態(tài)功能連接值降低越明顯，患者峰期LID癥狀越嚴(yán)重[13]。針對PD伴LID患者SM1的經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)研究[14]亦表明，服用LD后，患者大腦皮質(zhì)可塑性發(fā)生異常變化；且初級運(yùn)動皮層刺激可緩解LID病情。有學(xué)者[15]觀察低頻重復(fù)TMS對PD伴LID患者皮質(zhì)-紋狀體-小腦靜息狀態(tài)功能連接的影響，發(fā)現(xiàn)其可顯著降低患者右側(cè)殼核與小腦的功能連接。PD伴LID患者運(yùn)動小腦ⅤⅢb區(qū)與左側(cè)額下回的功能連接明顯高于不伴LID患者，且運(yùn)動小腦與左側(cè)額下回的功能連接與PD發(fā)病至LID發(fā)生的潛伏期呈負(fù)相關(guān)[16]。

4 PET用于PD伴LID

18F-FDG PET腦顯像可于細(xì)胞水平定量測量腦葡萄糖代謝水平，以反映神經(jīng)元活性和完整性；且腦18F-FDG攝取隨突觸活動增加而增加，隨神經(jīng)功能障礙加重而減少[17]。有學(xué)者[18]提出18F-FDG PET腦顯像所示PD患者腦葡萄糖代謝水平異常早于腦結(jié)構(gòu)成像所示結(jié)構(gòu)改變；且將PET分子成像與MRI結(jié)構(gòu)功能多模態(tài)成像在相同時間和空間上很好地結(jié)合，有助于提高早期診斷PD的準(zhǔn)確率[19]?；?8F-FDG PET的腦代謝網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果[20]展示了葡萄糖代謝的PD相關(guān)模式(PD related pattern, PDRP)，其主要特點(diǎn)是蒼白球、殼核、丘腦、腦橋和小腦葡萄糖代謝增高，而運(yùn)動前區(qū)和頂葉葡萄糖代謝減低；且PDRP表達(dá)與PD患者運(yùn)動功能障礙及其癥狀持續(xù)時間呈正相關(guān)，與紋狀體殼核后部突觸前多巴胺能靶向攝取呈負(fù)相關(guān)。既往研究[21]聯(lián)合采用18F-FDG PET和MR動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)灌注成像測量PD患者腦代謝情況和腦血流(cerebral blood flow, CBF)，發(fā)現(xiàn)伴LID患者的殼核較不伴LID患者存在明顯高灌注/低代謝指數(shù)(hyper-perfusion/hypo-metabolism index, PHI)，提示其可能發(fā)生了血流代謝解耦合。18F-FP-CIT PET研究[22]結(jié)果表明，殼核中的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性是發(fā)生LID的重要預(yù)測因子；殼核各亞區(qū)中，后殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性與LID發(fā)生密切相關(guān)，而前殼核則無明顯相關(guān)。有學(xué)者[23]針對412例PD患者進(jìn)行PET研究，發(fā)現(xiàn)未服藥基線時PD患者殼核后部多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性較低是其早期發(fā)生LID的主要危險因素，提示突觸前多巴胺能去神經(jīng)支配程度對于LID發(fā)生時間具有重要決定作用。有PET顯像研究[24]觀察12例PD伴LID患者、12例PD不伴LID患者及18名健康人，發(fā)現(xiàn)PD伴LID患者蒼白球D3受體放射性攝取高于不伴LID患者，而腹側(cè)紋狀體D2、D3受體放射性攝取低于不伴LID患者；提示LID患者多巴胺能異常改變可能與蒼白球中D2、D3受體結(jié)合力提高有關(guān)。

既往研究[25]采用一體化18F-FDG PET/MRI觀察8例接受單側(cè)MR引導(dǎo)聚焦超聲(MR guided focus ultrasound, MRgFUS)丘腦底核毀損術(shù)治療的PD患者腦葡萄糖代謝變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后小腦、丘腦底核區(qū)域、蒼白球內(nèi)側(cè)、運(yùn)動皮質(zhì)及扣帶回葡萄糖代謝低均于術(shù)前，而頂葉后部及枕葉區(qū)域葡萄糖代謝均高于術(shù)前；此外，MRgFUS丘腦底核毀損術(shù)治療還可致PD患者PDRP表達(dá)顯著下降，而這些改變與帕金森綜合評分量表運(yùn)動評分相關(guān)臨床癥狀有關(guān)[25]。有學(xué)者[26]聯(lián)合MR灌注和18F-FDG PET成像技術(shù)評估PD患者CBF和腦代謝，發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)顳葉、島葉、頂葉后部、下頂葉、枕骨外側(cè)和前額葉皮質(zhì)CBF降低，而小腦、腦橋、右側(cè)丘腦、蒼白球、感覺運(yùn)動皮層、中央小葉和SMA的CBF增加；同時，其雙側(cè)顳葉、后頂葉、頂下葉、枕葉、額葉前皮質(zhì)和SMA皮質(zhì)FDG代謝降低，而小腦、腦橋、丘腦、蒼白球、感覺運(yùn)動皮層邊緣聯(lián)想皮層及中央小葉FDG代謝增加。有研究[27]以MRI及PET觀察5例PD伴LID患者和5例不伴LID患者，發(fā)現(xiàn)接受LD治療的PD伴LID患者的CBF較不伴LID者增加，而殼核、丘腦等關(guān)鍵腦區(qū)則代謝降低；提示殼核及丘腦等PHI可作為判斷LID發(fā)生的生物標(biāo)識物。此外，PD患者肢體癥狀較嚴(yán)重側(cè)所對應(yīng)的SN腹側(cè)神經(jīng)黑色素減少與紋狀體投射區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少存在顯著相關(guān)性[28]。

5 小結(jié)

多模態(tài)影像學(xué)設(shè)備，尤其一體化PET/MRI有助于一站式顯示LID患者腦代謝、結(jié)構(gòu)、功能及血流等信息，評估其多巴胺能神經(jīng)元突觸前功能及突觸后受體功能改變，為闡述LID大腦機(jī)制變化提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)，以進(jìn)一步提高臨床早期診斷的準(zhǔn)確性。