孟子瑞 張 彤 李士雪 李曉青 馬春生*

(1.邢臺(tái)市第三醫(yī)院泌尿外科， 邢臺(tái) 054000； 2.邢臺(tái)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 邢臺(tái) 054001)

2020年全球癌癥報(bào)告表明前列腺癌發(fā)病率僅次于肺癌，是男性的第二位惡性腫瘤，其全球發(fā)病率為13.5%[1]。老年男性是前列腺癌的主要發(fā)病人群，隨著人口老齡化的加劇，前列腺癌已經(jīng)成為了影響我國男性生命健康的重要惡性腫瘤。目前，前列腺癌的臨床診斷主要以穿刺活檢結(jié)果為主。Gleason評(píng)分是臨床應(yīng)用最廣泛的前列腺腫瘤標(biāo)本評(píng)分系統(tǒng)，也是前列腺癌診斷和治療的重要依據(jù)[2]。一般以Gleason評(píng)分≤6分為低風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為預(yù)后良好，建議臨床進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。以Gleason評(píng)分≥7分為中高風(fēng)險(xiǎn)，即侵襲性強(qiáng)，有較高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)展迅速，臨床建議采用前列腺根治術(shù)進(jìn)行切除治療。然后臨床有大量研究發(fā)現(xiàn)根治術(shù)后標(biāo)本與穿刺活檢的Gleason評(píng)分不一致，僅有約48%~59.3%的患者兩者完全一致[3]。對(duì)于術(shù)后病理檢測降級(jí)的患者，其生存率提高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，這類患者可能從主動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測中獲益。因此，若能確定前列腺癌術(shù)后GS降級(jí)的預(yù)測因素或模型，將對(duì)前列腺癌患者的預(yù)后判斷產(chǎn)生重大意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月~2020年12月在泌尿外科就診的180例前列腺癌患者的臨床資料為研究對(duì)象，所有患者術(shù)前均經(jīng)超聲引導(dǎo)進(jìn)行前列腺穿刺活檢，病理活檢Gleason評(píng)分為7分（3+4），根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生病理降級(jí)分為降級(jí)組（54例）和非降級(jí)組（126例），其中病理降級(jí)定義為術(shù)后標(biāo)本病理為6分。所有患者均知情同意本研究，且本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合前列腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)穿刺活檢Gleason評(píng)分為7分，確診為前列腺癌；（2）在確診后在本院行前列腺癌根治術(shù)；（3）術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）臨床資料完整；（5）獲得患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受到過內(nèi)分泌治療者；（2）術(shù)前進(jìn)行過放化療者；（3）臨床信息不完整者；（4）術(shù)后病理為陰性者。

1.3 方法

對(duì)上述研究對(duì)象的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，收集患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）、游離PSA（free PSA, fPSA）、游離PSA/血清 PSA（f/t）、前列腺體積（prostate volume, PV）、PSA密度（PSA density,PSAD）即PSA/PV、臨床T分期、前列腺影響報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評(píng)分（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）、MRI表觀彌散系數(shù)（ADC）、ADC熵值、ADC峰度、穿刺陽性針數(shù)、穿刺陽性針數(shù)百分比、切緣陽性率、是否侵犯精囊等臨床資料，并分別進(jìn)行單因素和多因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料的采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，采用ROC曲線判定列線圖模型的預(yù)測價(jià)值。P <0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

降級(jí)組與非降級(jí)組在PI-RADS評(píng)分、切緣陽性、穿刺陽性針數(shù)、穿刺陽性針數(shù)百分比、PSA、PV、PSAD、ADC熵值上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在臨床T分期、穿刺方式、手術(shù)方式、精囊侵犯、平均年齡、BMI、fPSA、f/t、移行區(qū)體積、移行區(qū)指數(shù)、ADC均值、ADC峰度上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 臨床資料比較[(n)%（±s）]

表1 臨床資料比較[(n)%（±s）]

分組 降級(jí)組（54） 非降級(jí)組（126） χ2/t/Z P臨床T分期[(n)%]T1c 12（22.22） 39（30.95）1.220 0.222 T2a 14（25.92） 30（23.81）T2b 10（18.52） 23（18.25）T2c 9（16.67） 20（15.87）＞T2c 9（16.67） 14（11.11）PI-RADS（%） 1分 18（33.33） 25（19.84）4.522 0.000 2分 20（37.04） 21（16.67）3分 12（22.22） 23（18.25）4分 4（7.41） 25（19.84）5分 0（0.00） 30（23.81）穿刺方式 經(jīng)直腸 38（70.37） 77（61.11） 1.401 0.236經(jīng)會(huì)陰 16（29.63） 49（38.89）手術(shù)方式 腹腔鏡 35（64.81） 66（52.38）3.764 0.153開腹手術(shù) 15（27.78） 38（30.16）機(jī)器人 4（7.41） 22（17.46）切緣陽性 陽性 7（12.96） 36（28.57） 5.063 0.024陰性 47（87.04） 90（71.43）精囊侵犯 是 11（20.37） 39（30.95） 2.114 0.146否43（79.63） 87（69.05）穿刺陽性針數(shù)（n） 6.22±1.88 7.14±2.01 2.868 0.005穿刺陽性針數(shù)百分比（%） 45.05±10.66 49.98±8.32 3.026 0.003平均年齡（歲） 67.72±3.56 65.95±4.06 1.208 0.229 BMI（kg/m2） 24.64±1.68 24.19±1.75 1.600 0.111 PSA（ng/mL） 13.33±3.56 16.84±3.81 5.774 0.000 fPSA（ng/mL） 1.32±0.36 1.40±0.31 1.510 0.133 f/t 0.10±0.03 0.11±0.04 1.845 0.067 PV（mL） 50.68±7.37 44.24±6.50 5.848 0.000 PSAD（ng/(mL·cm3)） 0.23±0.09 0.27±0.11 2.355 0.020移行區(qū)體積（mL） 23.04±5.12 21.88±4.36 1.551 0.123移行區(qū)指數(shù)（%） 0.50±0.12 0.47±0.14 1.373 0.172 ADC均值（×10?3mm2/s） 0.86±0.14 0.83±0.18 1.205 0.231 ADC熵值 6.44±1.02 7.57±0.96 7.102 0.000 ADC峰度 0.65±0.19 0.61±0.20 1.248 0.214

2.2 單因素分析

以術(shù)后是否發(fā)生病理降級(jí)為因變量，以2.1中臨床資料為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。單因素分析表明PI-RADS評(píng)分、切緣陽性、穿刺陽性針數(shù)、穿刺陽性針數(shù)百分比、PSA、PV、PSAD、ADC熵值是前列腺癌術(shù)后病理降級(jí)的潛在預(yù)測因素（P＜0.05），見表2。

表2 單因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 多因素分析

以術(shù)后是否發(fā)生病理降級(jí)為因變量，以2.2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的潛在預(yù)測因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。多因素分析表明穿刺陽性針數(shù)百分比、PSA、PV、ADC熵值是前列腺癌術(shù)后病理降級(jí)的獨(dú)立預(yù)測因素（P＜0.05）。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖模型建立

根據(jù)多元Logistic回歸分析結(jié)果建立Gleason7分前列腺癌患者術(shù)后病理降級(jí)風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，獲得各獨(dú)立預(yù)測因素的積分，以PSA、PV、ADC熵值、穿刺陽性針數(shù)百分比各項(xiàng)積分相加的總和為總分，該分?jǐn)?shù)對(duì)應(yīng)的預(yù)測概率值即為術(shù)后發(fā)生病理降級(jí)的概率，詳見圖1。例如：Gleason7分的前列腺癌患者術(shù)前PSA為10ng/mL，PV為45，MRI ADC熵值為7分，穿刺陽性針數(shù)百分比為50%，上述4項(xiàng)對(duì)應(yīng)的積分分別為：34分、30分、38分、45分，總分為147分，對(duì)應(yīng)的預(yù)測術(shù)后病理降級(jí)概率為0.6。

圖1 前列腺癌術(shù)后病理降級(jí)列線圖預(yù)測模型

2.5 模型的預(yù)測價(jià)值

采用ROC曲線判斷上述列線圖模型對(duì)術(shù)后病理降級(jí)的預(yù)測作用，獲得其ROC曲線下面積為0.882（95%CI：0.842:~0.923，敏感度83.33%，特異度78.57%，具有極高的診斷價(jià)值，見圖2。

圖2 列線圖模型對(duì)Gleason7分前列腺癌術(shù)后病理降級(jí)預(yù)測的ROC曲線圖

3 討論

前列腺癌的臨床治療策略的制定與其危險(xiǎn)分層密切相關(guān)，目前的治療策略包括主動(dòng)監(jiān)測、觀察等待、內(nèi)分泌治療、放療和外科手術(shù)等。對(duì)于前列腺癌低?；颊?，一般認(rèn)為主動(dòng)監(jiān)測是首選策略，即對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)進(jìn)展傾向則及時(shí)進(jìn)行干預(yù)以降低發(fā)病率或推遲發(fā)病時(shí)間。Gleason評(píng)分于上世紀(jì)60年代被提出，是前列腺癌最常用的組織學(xué)分級(jí)方法，也是危險(xiǎn)分層的主要依據(jù)，臨床以Gleason評(píng)分≤6分為低危，以≥7分為中高危，對(duì)于7分及以上的前列腺癌患者臨床多建議進(jìn)行根治手術(shù)。但是近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)，有部分患者術(shù)后的Gleason評(píng)分與術(shù)前穿刺活檢的Gleason不一致[5]，鄭祥義等[6]通過對(duì)670名前列腺癌的穿刺活檢結(jié)果和術(shù)后病理評(píng)分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有28.66%的患者出現(xiàn)不一致。Nemirovsky A[7]在跟蹤7877例前列腺癌患者的生存過程中發(fā)現(xiàn)，Gleason評(píng)分為9~10的前列腺癌患者的預(yù)后比Gleason評(píng)分為8的患者差，朱寅杰等[8]也通過COX回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后Gleason評(píng)分升高意味著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.441）。這種病理活檢評(píng)分高估現(xiàn)象給臨床治療策略的制定造成了干擾，使得本可以進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測的患者進(jìn)行了不必要的手術(shù)治療。找出這部分患者的預(yù)測因素并建立相關(guān)模型對(duì)其臨床治療策略制定具有積極意義。

本研究分別通過單因素和多因素分析，確定了4個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素，分別是PSA、PV、ADC熵值、穿刺陽性針數(shù)百分比。PSA是由前列腺上皮細(xì)胞分泌的一種蛋白酶，是目前應(yīng)用于前列腺癌篩查以及病情評(píng)估的最廣泛和重要的指標(biāo)之一。當(dāng)前列腺細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，細(xì)胞基底膜被破壞，腺上皮與組織之間的屏障受損，PSA可以外溢入血，導(dǎo)致血清PSA水平升高。一般認(rèn)為，隨著腫瘤惡性程度升高，機(jī)體組織受到的破壞越嚴(yán)重，屏障受損越嚴(yán)重，因而外溢的PSA明顯升高，導(dǎo)致血清PSA也明顯升高。目前，國內(nèi)外的研究普遍認(rèn)為PSA與Gleason評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系[9，10]，本研究也PSA含量越低其發(fā)生術(shù)后降級(jí)的概率越高。

PV與Gleason評(píng)分也存在密切關(guān)系，前列腺癌預(yù)防實(shí)驗(yàn)（PCPT）最先發(fā)現(xiàn)了兩者之間的聯(lián)系并引起了廣泛關(guān)注：患者在服用非那雄胺后PV縮小但是活檢確檢出更高的Gleason評(píng)分。郭錐鋒等[11]報(bào)道PV越大其發(fā)生Gleason評(píng)分升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)越低，Camur E[12]報(bào)道PV是Gleason評(píng)分升高的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究發(fā)現(xiàn)PV＞60mL的患者具有較大概率的術(shù)后病理降級(jí)可能性，與上述報(bào)道具有類似性。分析認(rèn)為大體積的患者其合并良性增生的可能性更大，大體積的患者能分泌更多的PSA，使得這些患者在低級(jí)別階段得以被發(fā)現(xiàn)，且大體積的患者在進(jìn)行穿刺活檢時(shí)取樣更容易發(fā)生缺失，穿刺的針數(shù)有限，此時(shí)穿刺的局限性更大，使得原本低級(jí)別的腺體在取樣標(biāo)本中被誤判為高級(jí)別。前列腺體積與穿刺陽性針數(shù)之間存在密切聯(lián)系，前列腺體積會(huì)影響穿刺最佳針數(shù)的選擇[13]，本研究發(fā)現(xiàn)穿刺針陽性數(shù)百分比是術(shù)后發(fā)生Gleason評(píng)分降級(jí)的預(yù)測因素之一，穿刺陽性針數(shù)百分比越低，其發(fā)生術(shù)后降級(jí)的概率越大。活檢穿刺是通過穿刺針取樣來推斷整個(gè)病灶的病理分級(jí)，術(shù)后與術(shù)前Gleason評(píng)分存在差異的根本原因是取樣誤差，因此更多的取樣針數(shù)可能會(huì)降低這種偏差的風(fēng)險(xiǎn)。然而在臨床活檢中，穿刺針數(shù)往往具有較大的差異性，因而穿刺針陽性數(shù)百分比更能反映病灶的負(fù)荷程度[14]，即穿刺針陽性數(shù)百分比低的患者術(shù)后降級(jí)的概率更大。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)ADC熵值也是預(yù)測術(shù)后病理降級(jí)的預(yù)測因素之一，ADC值是通過DWI成像獲得，可以評(píng)價(jià)前列腺組織中水分子的擴(kuò)散受限程度。一般來說，惡性程度更高的前列腺癌組織的排列更為緊密，細(xì)胞外間質(zhì)更少，細(xì)胞核漿比升高，因而水分子擴(kuò)散受限更為嚴(yán)重，表現(xiàn)出更高的ADC值。而ADC熵值可以評(píng)價(jià)ADC值分布聚集情況，即間接反映病灶內(nèi)相同組織成分分布的聚集程度。ADC熵值越低，說明同一種組織分布越聚集，在今次活檢穿刺時(shí)更容易檢出單一腫瘤成分，更容易出現(xiàn)評(píng)分高估現(xiàn)象。夏亮等[15]對(duì)ADC熵值和前列腺癌病理分級(jí)間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)前列腺癌ADC熵值明顯高于周圍組織，且與Gleason評(píng)分具有正相關(guān)性。張瀝等[16]通過MRI檢查獲得ADC值均值、ADC熵、峰度等參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)ADC熵值對(duì)低危和中高危前列腺癌的診斷具有最大價(jià)值（AUC=0.87）。

為了進(jìn)一步提高預(yù)測價(jià)值，本研究引入風(fēng)險(xiǎn)列線圖，根據(jù)上述獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素建立預(yù)測模型。研究[17]提出采用logistic回歸分析并建立列線圖模型對(duì)評(píng)估病理升級(jí)具有很好的預(yù)測能力。列線圖模型的優(yōu)點(diǎn)是具有非常好的直觀性，將患者的各因素得分加起來獲得總和即可確定對(duì)應(yīng)的概率值，本研究結(jié)果經(jīng)ROC曲線驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其具有較高的預(yù)測價(jià)值0.882（95%CI：0.842:~0.923，敏感度83.33%，特異度78.57%），可以為前列腺癌的臨床決策分析提供參考。本研究的不足在于樣本為單中心且例數(shù)有限，尚需要進(jìn)行擴(kuò)大規(guī)模進(jìn)行多中心研究。