程翠杰,謝 馳,方 嚴

0引言

高度近視是世界范圍內視力喪失主要原因之一，每年患病率大幅度上升，尤以東亞地區(qū)顯著[1]。軸性近視者屈光度的加深，實質是屈光介質生理性狀的轉變。眼軸軸向延長，主要是玻璃體腔深度上調，進而反饋調節(jié)角膜、晶狀體補償性改變。進展為高度近視階段，長眼軸附加眼底血管相關病變的風險明顯增加，特別是視網(wǎng)膜出血和裂孔、脈絡膜新生血管等，對視力造成嚴重損害[2-3]。組織病理學研究，高度近視相較于其他近視群體，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、局部缺血缺氧程度顯著增加[4]，可見近視進展與視網(wǎng)膜灌注減少有關。由于視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)直接滋養(yǎng)視網(wǎng)膜組織，因此了解視網(wǎng)膜微循環(huán)變化規(guī)律有助于了解近視性眼底進展階段及程度。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomograph angiography， OCTA)是一種現(xiàn)代無創(chuàng)、活體眼部血管成像技術，主要基于紅細胞運動信息可視化視網(wǎng)膜與視盤血流循環(huán)，能高分辨呈現(xiàn)分層區(qū)間內視網(wǎng)膜、脈絡膜循環(huán)異常并定量分析血流變化情況，對隱匿性病變或細微損傷，仍能精準捕捉，具有良好的重復性及再現(xiàn)性，廣泛應用于眼科疾病診療[5-6]。因此本研究旨在借助OCTA探討不同近視程度患者視盤區(qū)微血管密度(microvessel density，MVD)與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度的變化特征，為不同程度近視患者之間的生理變化提供基線信息，進一步發(fā)掘近視患者血流變化機制。

1對象和方法

1.1對象采用前瞻性病例對照研究，于2020-05/2021-01于安徽理工大學第一附屬醫(yī)院(淮南市第一人民醫(yī)院)招募健康受試者，年齡16～62歲，標準對數(shù)視力表檢查最佳矯正視力(BCVA)≥0.8，眼壓<21mmHg并且雙眼眼壓差值≤5mmHg納入研究范圍。排除弱視、屈光參差、病理性近視、直系親屬青光眼病史、玻璃體或視網(wǎng)膜手術史，屈光介質混濁及糖尿病等波及眼部循環(huán)系統(tǒng)的全身疾病者。本研究嚴格遵循《赫爾辛基宣言》宗旨進行，通過本院倫理委員會批準，并向受試者詳細解釋說明本研究目的，征得同意后，簽署知情同意書。

1.2方法所有受試者均給予全面眼部檢查包括非接觸式眼壓器測量眼壓；裂隙燈生物顯微鏡檢查眼前段；IOL Master測量6次眼軸長度(axial length，AL)取其平均值作為分析量；0.1%復方托吡卡胺滴眼液充分麻痹睫狀肌，解除晶狀體調節(jié)進行靜態(tài)視網(wǎng)膜檢影驗光同時完善眼底檢查；AngioVue OCTA系統(tǒng)測量視盤周圍血管密度和RNFL厚度。采用 Optovue 量化 Angio OCT 血流成像，由同一技術人員進行圖像采集，模式選為Angio Disc 4.5mm×4.5mm。受試者下頜及前額緊貼于頜架內，保持至完整掃描結束。目光固視于設備內指示燈，最大程度降低瞬目及掃視的頻率，以防引發(fā)雙血管圖案和運動偽影影響結果的準確性及讀取圖像的困擾。設備距視盤中心固定直徑3.4mm附近處，連續(xù)兩組對視盤區(qū)視網(wǎng)膜快速行水平方向及垂直方向的柵格掃描，運動校正對正交影像進行校準，內置計算軟件自動測量 ISNT四個象限RNFL厚度和Garway Heath八個象限RNFL厚度及血管密度，并由一名經(jīng)驗豐富的專家對最終血流圖、en face圖等綜合評估，將多次掃描結果仍血管成像不清晰或掃描信號強度指數(shù)<6；系統(tǒng)存在血管網(wǎng)絡分割錯誤等不符病例排除。

2結果

2.1納入研究的受試者一般資料本研究共納入受試者51名102眼。因多次掃描信號強度仍低于6分或存在運動偽跡而排除8眼，最終納入94眼，依據(jù)AL劃分為三組，將23mm≤AL<24mm且等效球鏡度數(shù)(spherical equivalent，SE)：+0.50～-0.50D為正視組31眼，24mm≤AL<26mm且-0.75≤SE<-6.00D為低中度近視組32眼，AL≥26mm且SE≥-6.00D為高度近視組31眼。三組受試者眼壓、年齡及性別比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 納入研究的受試者一般資料

2.2三組受試者RNFL厚度比較ISNT分區(qū)法中，三組受試者RNFL厚度比較 ，顳側、上側、鼻側和下側RNFL厚度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較時，正視組顳側象限RNFL厚度低于低中度近視組和高度近視組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。在上側、鼻側和下側象限，高度近視組RNFL厚度均低于正視組和低中度近視組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。在Garway Heath分區(qū)法中，三組受試者RNFL厚度比較 ，顳上、鼻上、鼻下和下鼻象限RNFL厚度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩兩比較時發(fā)現(xiàn)，在鼻上、鼻下和下鼻象限，正視組和低中度近視組RNFL厚度高于高度近視者組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。而在顳上象限，高度近視組RNFL厚度高于正視組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。其他象限RNFL厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.0167)，見圖1，表2、3。

表2 ISNT分區(qū)法中三組受試者視盤周圍RNFL厚度比較 [M(P25,P75),μm]

圖1 視盤區(qū)兩種分區(qū)法劃分示意圖 A：ISNT分區(qū)法;B:Garway Heath分區(qū)法。

2.3視盤區(qū)RNFL厚度與AL的相關性分析在ISNT四分區(qū)中，顳側RNFL厚度與AL呈正相關(r=0.343，P<0.05)，上側、下側及鼻側象限與AL呈負相關(r=-0.341、-0.289、-0.269，均P<0.05)。 在Garway Heath分區(qū)法中，僅顳上象限RNFL厚度與AL呈正相關(r=0.382，P<0.05)，鼻上、鼻下及下鼻象限RNFL厚度與AL呈負相關(r=-0.226、-0.211、-0.369，均P<0.05)。而上顳、下顳和顳下象限RNFL厚度與AL未見相關性(均P>0.05)。

2.4三組受試者視盤區(qū)MVD比較三組整體比較時鼻上象限、鼻下象限、下鼻象限、盤周整體及盤內整體MVD差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他區(qū)域MVD差異均未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩兩比較時發(fā)現(xiàn)，在鼻上、鼻下象限，高度近視組MVD少于正視組與低中度近視組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。正視組下鼻象限和盤周整體MVD高于高度近視組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。而盤內整體MVD，高度近視者組多于正視組和低中度近視組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.0167)。其他區(qū)域MVD差異均未見統(tǒng)計學意義(P>0.0167)，見表4。

表4 三組受試者視盤區(qū)微血管密度比較 [M(P25,P75),%]

2.5視盤區(qū)MVD與AL相關性分析鼻上、鼻下、下鼻象限和盤周整體MVD與AL呈現(xiàn)負相關(r=-0.316、-0.304、-0.241、-0.361，均P<0.05)。盤內整體MVD密度與AL呈正相關(r=0.376，P<0.05)。其他象限MVD與AL均無相關性(均P>0.05)。

表3 Garway Heath分區(qū)法三組受試者視盤周圍RNFL厚度比較 [M(P25,P75),μm]

3討論

近視是遠距離視物清晰度下降的首要原因，但近視病因和發(fā)病機制尚未完全清楚[2]。目前，國內外較為公認的機制為多種因素共同促使眼球前后徑長度增加，造成焦點無法集合于視網(wǎng)膜上。近視性眼底改變主要取決于AL，而與屈光度相關的角膜因子和晶狀體透明度關聯(lián)較小，且屈光度易出現(xiàn)折射誤差，AL更加精準體現(xiàn)近視進程與視網(wǎng)膜微循環(huán)的潛在關系。眼球逐漸拉長過程中易造成視網(wǎng)膜微血流調控紊亂，作為視覺傳導樞紐的視盤，微循環(huán)障礙對視功能造成潛在威脅。并且貼近生理構造層的血管成像才能最佳反映其病理變化，因此僅對Garway Heath分區(qū)法中的血管密度進行分析。本研究將AL設為自變量協(xié)控多種因變量，借助OCTA對視網(wǎng)膜細微異變的高度靈敏性，研究不同程度近視者視盤區(qū)微循環(huán)的變化情況。視盤區(qū)域MVD分析結果顯現(xiàn)眼球軸向長度與MVD存在密切聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)高度近視較非高度近視群體，鼻上、鼻下和下鼻象限MVD減少，且血流密度改變與AL呈現(xiàn)負相關。Yang 等[7]研究證實中國成年高度近視者鼻下、下鼻及鼻上區(qū)域血液灌注量明顯低于低度、中度近視者，與本研究結果基本一致。Wang 等[8]證實相對于正視眼人群，高度近視眼盤周血流指數(shù)和血管密度明顯降低，同時，血管特征改變可能增加血管相關眼病的易感性。同樣的，Yang等[7]和Li等[9]研究證明高度近視人群視盤鼻側視網(wǎng)膜血管密度明顯降低，與本研究結果類似。然而，已有文獻報道了不同結果，趙秋雅等[10]僅發(fā)現(xiàn)顳側象限血管密度與AL呈顯著負相關，可能存在個體異質性，導致眼底結構受AL影響程度不同。對于病理性高度近視者盤周血流密度是否進一步下降，Chen等[11]研究證將伴有病理改變的高度近視人群納入隊列，發(fā)現(xiàn)單純高度近視組視盤周圍MVD高于高度近視并發(fā)病理改變組。由此本研究推測非高度近視與高度近視間可能存在一臨界狀態(tài)進行轉化。當血管彈性、神經(jīng)纖維機械應力等逆牽拉反應逐漸突破極限難以抵抗鄰近組織對視網(wǎng)膜外延力，微循環(huán)相對穩(wěn)態(tài)被破壞，致使MVD下調低于該閾，刺激視網(wǎng)膜微循環(huán)產(chǎn)生質的變化，但需更多的研究來驗證。

另外，本研究中其余象限MVD變化雖未見組間顯著差異，但仍呈輕度下降趨勢。由此可見，近視發(fā)展影響視盤區(qū)周圍整體微循環(huán)灌注，只是區(qū)域受累程度不均，其中鼻側受累損傷程度較為明顯。這或許對于糖尿病合并高度近視患者來講是保護性病變，視盤周圍低代謝水平降低血糖紊亂帶來的血管異變和神經(jīng)毒性作用，從而降低或延緩糖尿病性視神經(jīng)病變[12]。同樣，糖尿病作為視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)的高危因素，短眼軸是否會上調RVO患病率仍存在爭議?，F(xiàn)階段OCTA僅可評估4.5mm×4.5mm內的視盤區(qū)視網(wǎng)膜，此范圍內鼻側視網(wǎng)膜由后極部逐漸衍變?yōu)橹兄懿?，伴隨毛細血管網(wǎng)層數(shù)減少，神經(jīng)纖維缺乏物理支持，而顳側視網(wǎng)膜仍屬于血管豐富，血液充足的后極部，這可能造就鼻側視網(wǎng)膜對環(huán)境因素反應能力更加靈敏[13]。有趣的是，視盤內MVD隨近視進展而逐漸密集，而沿生理凹陷彎曲環(huán)放射狀進入視網(wǎng)膜表層后，血流灌注量卻降低。本研究猜測可能后鞏膜重塑對視盤牽拉的受力點主要位于盤沿曲折處，運送通道的異形、功能不良阻滯血液輸送，但需進一步研究檢驗。

Akhtar等[14]和Kang等[15]研究觀察到相較于正視者，高度近視RNFL厚度顯著單薄化。同時，Vernon 等[16]報道長眼軸相較于短眼軸，鼻部RNFL變薄明顯，與本研究結果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)顳側RNFL變化較為特殊，隨AL延伸而呈現(xiàn)增厚趨勢。Yang 等[7]研究也同樣證實此結果，猜測可能與視盤顳側視網(wǎng)膜牽拉神經(jīng)纖維移位所致。而在Garway Heath分區(qū)中，高度近視鼻上、鼻下和下鼻象限RNFL厚度較其他近視群體變薄，僅在顳上象限觀察到增厚趨勢。可見根據(jù)視網(wǎng)膜生理特點細致分區(qū)，更加貼近真實近視眼底改變。

值得注意的是，高度近視和開角型青光眼可能共有相關基因，支持兩種病變可能存在視盤重疊體征[17]。青光眼RNFL厚度跟隨神經(jīng)節(jié)細胞進行性凋亡而丟失，而近視患者RNFL缺失較為緩慢，似乎與AL改變保持同速化。Yu 等[18]報道青光眼患者較健康者視盤內微血流削減，且臨床研究已證實高度近視眼底變化擾亂青光眼典型視盤改變，或許借助OCTA對視網(wǎng)膜細微異變的高敏感性，并劃定視盤內正常基線微血流水平結合結構指標RNFL可以成為新型診療手段，并有效預測及監(jiān)測青光眼的進程。

目前，對于引起長眼軸視網(wǎng)膜微循環(huán)改變的觸發(fā)因素至今未明確。有報道猜測RNFL的喪失可能影響區(qū)域需氧，觸發(fā)自動調節(jié)機制降低血液灌注水平[19]。而Li 等[20]認為視盤區(qū)MVD降低可能早于結構指標RNFL的變化。究竟源頭是血管因素還是結構因素，更值得深入思考，畢竟不同觸發(fā)點引發(fā)一系列級聯(lián)反應機制并非相同。因此未來應確定首發(fā)改變，再進一步分析AL、視盤區(qū)MVD和RNFL相處模式，更好地認識疾病的本質，為近視有效預防及治療提供正確方向。

綜上所述，視盤區(qū)MVD和RNFL厚度與AL緊密相關，高度近視人群視盤鼻上、下鼻和鼻下象限MVD下降并且RNFL厚度變薄，而盤內血流呈增長趨勢且OCTA可以作為研究近視發(fā)展的客觀手段，并有助于發(fā)現(xiàn)與近視相關的疾病。但本研究樣本量小，且缺乏縱向動態(tài)性研究，應排除局限因素，聯(lián)合重復性優(yōu)的OCTA，以獲取更可靠的結果。