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        微小RNA調(diào)控增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

        2023-01-04 10:14:35楊俊楠包秀麗
        國際眼科雜志 2022年1期
        關(guān)鍵詞:纖維化視網(wǎng)膜調(diào)控

        楊俊楠,包秀麗

        0引言

        增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy, PVR)的基本病理改變是在玻璃體腔和(或)視網(wǎng)膜表面形成由細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)和各種類型細(xì)胞組成的視網(wǎng)膜前膜(epiretinal membranes, ERM),ERM收縮形成視網(wǎng)膜皺褶,并牽拉視網(wǎng)膜引起視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment, RD)。PVR的病理過程包括血-視網(wǎng)膜屏障的破壞、細(xì)胞的增殖遷移、增殖膜的形成與收縮、ECM的沉積和視網(wǎng)膜皺褶的形成5個主要階段[1]。其中,視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是PVR病理機制中的核心環(huán)節(jié),在細(xì)胞因子/生長因子、轉(zhuǎn)錄因子及miRNA等的調(diào)控下,RPE細(xì)胞經(jīng)歷表型轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞樣細(xì)胞并分泌ECM等成分,形成ERM。目前手術(shù)仍是PVR的主要治療手段,但存在復(fù)發(fā)率高、預(yù)后視力差等問題,主要原因在于未從根本上抑制ERM的形成,且至今未找到可靠的防治方法。因此,探討RPE細(xì)胞在EMT過程中的具體基質(zhì)和調(diào)控因素尤為重要。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)微小RNA(microRNA,miRNA)在許多疾病的穩(wěn)態(tài)和發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。本文對miRNA在PVR的病理機制,特別是miRNA調(diào)控RPE細(xì)胞EMT過程的研究做一綜述,旨為PVR的防治提供更多的理論和實驗依據(jù)。

        1 PVR中的EMT

        1.1PVR的發(fā)病機制PVR常見于RD或視網(wǎng)膜復(fù)位手術(shù)后,是導(dǎo)致RD復(fù)位手術(shù)失敗的常見原因。PVR的形成是眼內(nèi)組織的纖維化過程,當(dāng)視網(wǎng)膜組織在缺血缺氧、氧化應(yīng)激、代謝障礙和炎癥等因素刺激下,血-視網(wǎng)膜外屏障受到破壞,異位的環(huán)境導(dǎo)致RPE細(xì)胞發(fā)生增殖和遷移,在玻璃體腔和(或)視網(wǎng)膜表面形成ERM,ERM收縮形成視網(wǎng)膜皺褶和RD[1]。此外,外層視網(wǎng)膜由于缺血發(fā)生視網(wǎng)膜感光細(xì)胞死亡和視網(wǎng)膜內(nèi)纖維化,從而導(dǎo)致外層視網(wǎng)膜僵硬和功能喪失,最終造成不可逆的視力損害[2]。在PVR病理改變中,不同部位的視網(wǎng)膜纖維增殖膜的組織學(xué)結(jié)構(gòu)各有差異:視網(wǎng)膜表面增殖膜中細(xì)胞占大部分的是轉(zhuǎn)分化的RPE細(xì)胞,還包括富含α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle action, α-SMA )的肌成纖維細(xì)胞(Myofabroblast, Mfb)、富含膠質(zhì)纖維酸性蛋白的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和CD68陽性的巨噬細(xì)胞;視網(wǎng)膜下增殖膜中主要以CK17陽性的RPE細(xì)胞為主,間雜著Mfb、CD68陽性的巨噬細(xì)胞和Müller細(xì)胞等;視網(wǎng)膜內(nèi)的增殖膜中以Müller細(xì)胞為主,其他細(xì)胞成分還有待研究[3]。由此可見,參與PVR的主要細(xì)胞類型有RPE細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(主要來源于RPE細(xì)胞)、免疫細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(主要是Müller細(xì)胞)。其中,RPE細(xì)胞在PVR的EMT中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4]。在RD中,RPE細(xì)胞從Bruch膜上脫落下來通過視網(wǎng)膜裂孔游走到玻璃體腔、視網(wǎng)膜表面或是視網(wǎng)膜下空間,在相關(guān)因子作用下引發(fā)一連串的級聯(lián)反應(yīng)包括EMT、細(xì)胞遷移、趨化、侵襲以及ECM收縮等[5]。歷經(jīng)EMT的RPE細(xì)胞成為多能干細(xì)胞,失去上皮特性表現(xiàn)出間充質(zhì)細(xì)胞特征,包括遷移、侵襲、抗凋亡和產(chǎn)生ECM的能力增強[6]。同時,RPE細(xì)胞還可轉(zhuǎn)化為成纖維樣細(xì)胞,產(chǎn)生α-SMA和膠質(zhì)纖維酸性蛋白等物質(zhì)并參與形成ERM。在EMT中,轉(zhuǎn)分化的RPE細(xì)胞是一種最常見的EMT形態(tài),被認(rèn)為是PVR這一復(fù)雜纖維化過程的主要參與者。

        1.2PVR中的RPE細(xì)胞RPE細(xì)胞是具有色素微絨毛的高度分化的單層細(xì)胞,生理狀態(tài)下整齊排列在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層與脈絡(luò)膜之間的Bruch膜上,該膜含有透明質(zhì)酸、基質(zhì)蛋白、硫酸軟骨素、彈性蛋白和Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ型膠原等[7]。RPE細(xì)胞是血-視網(wǎng)膜外屏障的組成部分之一,參與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管與視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運,具有支持和營養(yǎng)光感受器細(xì)胞、再生及修復(fù)等功能。在生理條件下,RPE細(xì)胞處于分裂靜止?fàn)顟B(tài),不會進(jìn)行增殖和遷移,停留在G0期。視網(wǎng)膜出現(xiàn)裂孔時,由于血-視網(wǎng)膜外屏障受損或異?;罨募?xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子和生長因子釋放入玻璃體腔[8],暴露于玻璃體腔的RPE細(xì)胞失去上皮表型,轉(zhuǎn)換為具有高度侵襲遷移能力的紡錘狀的間充質(zhì)細(xì)胞。在轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、血小板衍生生長因子、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α)和凝血酶等因子的刺激下,靜止的RPE細(xì)胞被激活進(jìn)入活躍的細(xì)胞周期,具有更強的增殖、遷移和發(fā)生EMT的能力[9]。RPE細(xì)胞經(jīng)歷EMT過程轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞,與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等共同作用并分泌ECM形成ERM,引起RD。因此探討RPE細(xì)胞在PVR中的分子機制,對PVR的早期防治具有重要意義。

        1.3RPE細(xì)胞的EMT EMT是指上皮細(xì)胞在多種因素的作用下失去其上皮表型轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)表型的生物學(xué)過程,EMT介導(dǎo)三種類型的生理功能:(1)促進(jìn)胚胎和器官的發(fā)育;(2)加速創(chuàng)傷修復(fù)、組織再生和器官纖維化進(jìn)程;(3)參與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和侵襲過程[10]。EMT是一個動態(tài)且可逆的過程,具體包括細(xì)胞表面分子的異常表達(dá)、細(xì)胞骨架的重建、頂-底極性的缺失、ECM的過度分泌、細(xì)胞增殖和遷移侵襲能力增強。EMT過程中的分子機制包括上皮細(xì)胞標(biāo)記物包括緊密連接蛋白-1(zonula occludens-1, ZO-1)、P-鈣黏蛋白(P-cadherin)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin, CK)和E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá)降低,以及間充質(zhì)標(biāo)記物包括α-SMA、波形蛋白(vimentin)和纖連蛋白(fibronectin)的表達(dá)增加[11]。RPE細(xì)胞發(fā)生EMT轉(zhuǎn)分化為Mfb的過程被稱為上皮-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Epithelial-myofibroblast transition, EmyT)[12]。RPE中的細(xì)胞間黏附可通過由黏著連接(Adherens junctions, AJs)、緊密連接(Tight junctions, TJs)和縫隙連接(Gap junctionss,GJs)組成的連接復(fù)合體維持,而緊密連接蛋白ZO-1和E-cadherin、P-cadherin和N-cadherin等是細(xì)胞間黏附作用的必要條件。α-SMA是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞運動的細(xì)胞骨架微絲蛋白,具有極強的收縮性能。Vimentin也是一種細(xì)胞骨架蛋白,在遷移過程中起著穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用。Fibronectin是一種細(xì)胞內(nèi)微絲沉積所必需的間充質(zhì)蛋白。最近的研究表明,細(xì)胞間黏附作用在維持RPE細(xì)胞上皮表型方面很重要,RPE細(xì)胞間這種連接的破壞可誘導(dǎo)EMT發(fā)生。Zhitnyak等[13]發(fā)現(xiàn)當(dāng)RPE細(xì)胞發(fā)生E-cadherin到N-鈣黏蛋白(N-cadherin)的“鈣黏蛋白轉(zhuǎn)換”,正常的細(xì)胞間黏附被破壞,最終導(dǎo)致RPE細(xì)胞發(fā)生EMT。

        2 miRNA對EMT的調(diào)控

        miRNA是一組由18~24個核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA,序列具有高度保守性,充當(dāng)信使RNAs(mRNAs)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑,可與目的mRNA的3’-非翻譯區(qū)(3’UTR)特異性結(jié)合,通過對靶基因表達(dá)和蛋白質(zhì)翻譯的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來調(diào)控機體的基本生物過程,例如細(xì)胞增殖、侵襲遷移、分化、凋亡和EMT等過程[14]。單個miRNA可以同時下調(diào)多個靶點,這些靶點通常屬于同一代謝或信號通路,提示miRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞活動中的重要性。目前已知眼部存在百余種miRNA,差異性地表達(dá)于角膜、晶狀體、視網(wǎng)膜、RPE和脈絡(luò)膜組織中,參與調(diào)控多種生理和病理的生物學(xué)活動,特別是miRNA與RPE細(xì)胞的EMT過程密切相關(guān)[15]??芍?,miRNA是調(diào)控EMT的重要表觀遺傳因素之一。因此,明確miRNA調(diào)控RPE細(xì)胞EMT過程的作用機制對于纖維化疾病(例如PVR)的防治具有重要意義。

        3 RPE細(xì)胞中的miRNA和EMT

        近年來,越來越多聚焦于miRNA的研究發(fā)現(xiàn)其與心臟、肺、腎和肝臟等器官纖維化過程有著密不可分的關(guān)系,是纖維化疾病的有效調(diào)節(jié)劑。在眼部,若干特定的miRNA可直接靶向調(diào)節(jié)多種EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子,進(jìn)而誘導(dǎo)或抑制RPE細(xì)胞的EMT過程,在PVR的病理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

        3.1miR-124 miR-124主要在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)中呈高表達(dá)狀態(tài),是CNS發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一[16]。研究發(fā)現(xiàn)miR-124通過靶向前列腺癌細(xì)胞中的Slug基因抑制TGF-α 誘導(dǎo)的EMT,miR-124也可調(diào)節(jié)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中的Slug基因來抑制EMT過程[17-18]。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與CNS組織均起源于神經(jīng)外胚層,miR-124在視網(wǎng)膜中也呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。Jun等[19]發(fā)現(xiàn)miR-124在RPE細(xì)胞通過靶向結(jié)合RHOG 3’UTR區(qū)域以抑制EMT中的細(xì)胞遷移,從而阻礙PVR的發(fā)生。具體機制為TGF-β1的作用下,過表達(dá)的miR-124與RHOG 3’UTR區(qū)域相結(jié)合,下調(diào)RHOG的表達(dá),RHOG既是控制肌動蛋白重塑的關(guān)鍵信號分子又可以作用于其下游的RAC1,調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞可塑性,從而抑制EMT發(fā)生[20]。轉(zhuǎn)分化的RPE細(xì)胞能夠分泌不同類型的膠原和纖連蛋白參與形成ERM,并在細(xì)胞因子的作用下影響細(xì)胞間黏附和細(xì)胞表型。研究發(fā)現(xiàn),過表達(dá)的miR-124可以抑制膠原收縮、減弱細(xì)胞運動和增強細(xì)胞間黏附,抑制TGF-β1介導(dǎo)的ERM形成[7]。由此可見,miR-124通過TGF-β1/RHOG/RAC1途徑參與了EMT過程,從而推測上調(diào)或加入外源性miR-124也許能夠抑制PVR的發(fā)展,有望成為PVR防治的新靶點。

        3.2miR-29b miR-29b是miR-29家族的成員之一,通常在正常組織中呈現(xiàn)高表達(dá),而在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠原母細(xì)胞瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和肺癌等腫瘤組織中呈現(xiàn)低表達(dá),并且與器官的纖維化高度相關(guān)[21]。在肺纖維化模型中發(fā)現(xiàn),上調(diào)的miR-29b通過降低TGF-β1的表達(dá)水平,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞和膠原蛋白生成減少,從而抑制肺纖維化中的EMT進(jìn)程[22]。Li等[23]首先檢測了TGF-β1誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞發(fā)生EMT的miRNA表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)在5種表達(dá)下調(diào)的miRNAs中,miR-29b的下調(diào)最顯著。

        存在于人Mfb的miR-29b可通過調(diào)節(jié)PI3K、AKt和Sp1信號分子參與纖維化進(jìn)程。在人RPE細(xì)胞中,上調(diào)的miR-29b可以特異性結(jié)合Akt2,作為非SMAD信號通路之一的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ Akt途徑的重要組成部分,在肺癌細(xì)胞、軟骨肉瘤細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中介導(dǎo)細(xì)胞中的EMT。具體機制為TGF-β1誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞發(fā)生EMT時,Akt2和p-Akt2表達(dá)上調(diào),這一過程可被miR-29b阻斷,提示miR-29b可能是通過阻斷PI3K / Akt信號通路抑制PVR中的EMT過程[24]。此外,ARPE-19細(xì)胞中的miR-29b上調(diào)還可以直接抑制EMT過程,表現(xiàn)為α-SMA的表達(dá)下調(diào)以及E-cadherin和ZO-1的表達(dá)上調(diào),從而抑制細(xì)胞的遷移[23]。這些結(jié)果證實了miR-29b及其靶基因Akt2在ARPE-19細(xì)胞EMT過程中發(fā)揮著重要作用,但其下游分子通路尚有待于進(jìn)一步研究。

        3.3miR-34a miR-34a在CNS中呈現(xiàn)高表達(dá),通過結(jié)合下游靶基因調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移及凋亡等過程[25]。miR-34a可通過與乳腺癌細(xì)胞中的腫瘤蛋白D52(TPD52)基因的3’UTR區(qū)域結(jié)合,抑制EMT過程中的細(xì)胞遷移和侵襲[26]。C-Met是一種肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體,作為miR-34a重要的下游靶基因之一,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、遷移和再生過程。Hou等[27]發(fā)現(xiàn)miR-34a通過結(jié)合HGF/c-Met信號通路中的c-Met分子,下調(diào)c-Met基因的表達(dá)抑制RPE細(xì)胞增殖和遷移,減緩PVR的發(fā)展進(jìn)程。Hou等[28]在之后的研究中發(fā)現(xiàn)LGR4也是miR-34a的下游靶基因之一,miR-34a與LGR4的3’UTR區(qū)域結(jié)合下調(diào)LGR4的表達(dá),進(jìn)而抑制ARPE-19的增殖、遷移和減弱細(xì)胞間黏附。miR-34a還可直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)分子,包括E2F1、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(Cyclin-dependent kinase 2, CDK2)、CDK4、CDK6和磷酸化CDC-2(p-CDC2)等,通過下調(diào)這些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子進(jìn)而阻斷細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期,抑制PVR的發(fā)生[27]??梢?,miR-34a通過下調(diào)其靶基因的表達(dá),阻礙RPE細(xì)胞的增殖遷移,在PVR中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。以miR-34a和LGR4為基因靶點,在PVR的治療中有著重要的臨床意義。

        3.4miR-let7c miR-let7c是miR let7家族的成員之一,通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)多種器官纖維化中的EMT過程,在RPE細(xì)胞中可調(diào)控TGF-β2誘導(dǎo)的EMT過程[29]。在腎纖維化過程中,miR-let7c-5p直接與TGF-βmRNA 3’UTR的167-173位點結(jié)合,發(fā)揮對TGF-β的負(fù)反饋調(diào)控,影響腎臟的纖維化進(jìn)程[30]。在TGF-β2誘導(dǎo)的PVR中,miR-let7c在RPE細(xì)胞中呈現(xiàn)低表達(dá),誘導(dǎo)PVR的發(fā)生。當(dāng)miR-let7c在RPE細(xì)胞中過表達(dá)時,通過作用于TGF-β2激活NF-κB信號通路,間充質(zhì)標(biāo)記蛋白N-cadherin和Vimentin的表達(dá)相對減少,上皮標(biāo)記細(xì)胞角蛋白-18(Cytokeratin-18,CK-18)的表達(dá)相對增加,抑制EMT過程[31]。本研究中過表達(dá)的miR-let7c以NF-κB依賴性方式作為EMT過程的抑制因子,參與調(diào)控PVR的發(fā)生發(fā)展[31],揭示miR-let7c可能成為PVR的防治的新靶點。

        3.5miR-194 早期研究發(fā)現(xiàn),miR-194在發(fā)育期小鼠的內(nèi)耳膜和視網(wǎng)膜等器官感受器的上皮中表達(dá)。Lu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)miR-194在視網(wǎng)膜各層組織中均有表達(dá),在RPE-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體中表達(dá)最高,可以調(diào)節(jié)RPE細(xì)胞的功能。此外,在鼠的視網(wǎng)膜和人的ARPE-19細(xì)胞中富含miR-194,過表達(dá)miR-194的RPE細(xì)胞mRNA表達(dá)譜顯示與感染、炎癥、Hippo通路、NF-κB通路相關(guān)以及與RPE細(xì)胞吞噬作用、細(xì)胞間黏附以及與ECM相互作用等功能密切相關(guān)的基因呈現(xiàn)高表達(dá)。

        體內(nèi)和體外實驗均發(fā)現(xiàn),ARPE-19細(xì)胞中過表達(dá)的miR-194可通過7-mer區(qū)域與ZEB1的 3’UTR區(qū)域互補結(jié)合,激活TGF-β1/ZEB1及Hippo信號通路來負(fù)反饋調(diào)節(jié)ZEB1的表達(dá)水平,抑制TGF-β1誘導(dǎo)的α-SMA的表達(dá)[33]。ZEB1是調(diào)節(jié)細(xì)胞可塑性和激活EMT、誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動因子。同時發(fā)現(xiàn),高水平的miR-194通過經(jīng)典TGF-β1途徑以及與SMAD3協(xié)同作用調(diào)節(jié)ZEB1下游靶標(biāo)的表達(dá),包括上調(diào)E-cadherin和ZO-1等上皮標(biāo)記基因的表達(dá),下調(diào)N-cadherin、fibronectin等間充質(zhì)標(biāo)記基因的表達(dá)[33]??梢?,敲低RPE細(xì)胞中ZEB1的表達(dá)可減弱其與SMAD3之間的相互作用,能夠有效抑制EMT過程。除通過與TGFβ-1和ZEB1的交互作用外,miR-194可以通過Hippo通路激活ZEB1的轉(zhuǎn)錄啟動EMT,ZEB1通過抑制miR-200家族、miR-203、miR-183和miR-141的表達(dá)促進(jìn)EMT、ZEB1可與其它EMT相關(guān)蛋白包括BMI1、EP300、IGFRIR和FOXM1之間互相調(diào)控,主要通過SNAI1和SNAI2與Hippo通路相聯(lián)系[34],ZEB1是不可或缺的核心成分。總之,miR-194過表達(dá)可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過程,并降低ZEB1的mRNA和蛋白表達(dá),這為PVR的防治提供了新的理論依據(jù)。

        Chen等[35]研究發(fā)現(xiàn),在經(jīng)TGF-β2處理的ARPE-19細(xì)胞的EMT中185種miRNAs被下調(diào),而119種miRNAs被上調(diào),而且大多數(shù)miRNA通過影響與EMT相關(guān)的因子來間接參與PVR的發(fā)生,未來仍有許多未知的miRNA及其作用機制有待進(jìn)一步研究。

        4小結(jié)

        綜上,PVR是一個由多因素、多通路共同調(diào)控的疾病,RPE細(xì)胞通過EMT過程介導(dǎo)ERM的形成是PVR中的關(guān)鍵步驟。目前已有大量研究證實miRNA在PVR的EMT過程中的重要作用,但針對miRNA及其下游靶基因的作用機制尚不完全清楚,仍有待進(jìn)一步研究。探索miRNA和miRNA激動劑/拮抗劑,或與其他抗PVR藥物的聯(lián)合應(yīng)用,可以為防治PVR藥物的研制和開發(fā)開辟新領(lǐng)域。

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