李 英，高 娜，黃 群，田 霞，趙 敏，曾學(xué)利

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病前期即可發(fā)生的并發(fā)癥之一，該疾病造成的傷害如同疾病本身，過程緩慢并逐漸累積。糖尿病視網(wǎng)膜病變早期癥狀隱匿，因此不易引起察覺，僅可通過眼底檢查判斷視網(wǎng)膜微血管病變，非增殖期患者可表現(xiàn)出微血管瘤、出血、滲出，在此階段積極實(shí)施干預(yù)可有效逆轉(zhuǎn)[1]。一旦病變隨著高血糖等因素的影響持續(xù)惡化，進(jìn)展至增殖期，出現(xiàn)玻璃體出血、視網(wǎng)膜受到纖維增殖機(jī)化牽拉，嚴(yán)重者甚至失明，此時(shí)的傷害已難以逆轉(zhuǎn)[2]。中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在當(dāng)今多種疑難雜癥的治療中逐漸表現(xiàn)出突出優(yōu)勢，對于糖尿病視網(wǎng)膜病變的認(rèn)知與治療，中醫(yī)古籍中早有消渴日久致盲的記載，但對其病因、病機(jī)的闡述較為單一：“肝腎精血虧虛，目竅失榮”[3]。隨著人們生活環(huán)境的變化，致病因素更為多樣，更為復(fù)雜難治。結(jié)合文獻(xiàn)研究總結(jié)其病機(jī)，可歸結(jié)為：本虛標(biāo)實(shí)，氣陰兩虛為本，痰濁、瘀血?jiǎng)t為病理產(chǎn)物[4]?；谏鲜鰴C(jī)制，本研究在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用研究補(bǔ)陽還五湯加減輔助治療氣陰兩虛兼血瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，并觀察其療效，報(bào)道如下。

1對象和方法

1.1對象選取2017-01/2019-12期間我院氣陰兩虛兼血瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者110例，進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方式分為觀察組55例110眼，對照組55例110眼。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國2型糖尿病防治指南(2013)[5]中2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病視網(wǎng)膜病變病情分期標(biāo)準(zhǔn)[6]：輕度非增殖性視網(wǎng)膜病變：散瞳后眼底檢查只見微動(dòng)脈瘤；中度非增殖性視網(wǎng)膜病變：散后眼底檢查可見微動(dòng)脈瘤，但輕于重度非增殖性視網(wǎng)膜病變；重度非增殖性視網(wǎng)膜病變：每個(gè)象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血大于20多余處、2個(gè)或2個(gè)以上靜脈串珠樣改變、1個(gè)或一個(gè)以上顯著的視網(wǎng)膜微血管異常。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)證)[7]：眼部主癥：目睛干澀、視物昏花；次癥：口干咽燥、肢體麻木、神疲乏力、五心煩熱、大便干結(jié)、氣短懶言、面色晦暗；舌：舌色暗淡或有瘀點(diǎn)、舌紅少津；脈：脈細(xì)澀或細(xì)數(shù)。主癥符合至少1項(xiàng)，次癥符合至少2項(xiàng)，結(jié)合舌、脈即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變；符合中醫(yī)氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)證相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心肝腎功能不全；入院前接受過玻璃體切除、激光光凝術(shù)等手術(shù)；存在玻璃體積血、重度混濁白內(nèi)障等嚴(yán)重的屈光間質(zhì)混濁；有既往黃斑裂孔、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎、青光眼等眼部疾病、眼外傷史、內(nèi)眼手術(shù)史；患有急慢性感染性疾??；妊娠期、哺乳期女性；配合不佳、中途退出、隨訪失聯(lián)者。兩組患者臨床資料對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比，見表1。所有患者均簽署知情同意書，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法對照組參考美國眼科學(xué)會(huì)糖尿病視網(wǎng)膜病變推薦治療方案(2016年)：輕度、中度患者予以糖尿病健康教育，控制血糖，并予以定期隨訪，重度患者實(shí)施全視網(wǎng)膜激光光凝治療，有臨床意義的黃斑水腫患者實(shí)施雷珠單抗注射液(0.5mg)玻璃體腔注藥配合黃斑格柵樣光凝治療。兩組患者均予以控制血糖、血壓、調(diào)節(jié)脂代謝等對癥治療，同時(shí)予以胰激肽原酶腸溶片2片/次，3次/天口服，羥苯磺酸鈣膠囊0.5g/次，3次/天口服。觀察組患者在以上治療的基礎(chǔ)上，予以補(bǔ)陽還五湯加減輔助治療，方由生黃芪50g，當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、桃仁、牛膝各15g，地龍、蒲黃各10g，田七5g，炙甘草6g組成，口渴明顯者加以天花粉、葛根各3g；黃斑水腫嚴(yán)重者加以益母草5g，車前子、薏苡仁各3g；視網(wǎng)膜出血嚴(yán)重者加以田三七粉4g、丹參3g，水煎服，1劑/天，1mo為1療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程。

1.2.2觀察指標(biāo)比較兩組患者治療3mo臨床療效，治療前、治療3mo中醫(yī)證候積分，臨床指標(biāo)(黃斑水腫情況評分、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度)，視功能(最佳矯正視力、視野平均敏感度)以及血清生化指標(biāo)變化。(1)臨床療效[8]：顯效：經(jīng)治療后微血管瘤多數(shù)消失，視力提升4行或以上(或達(dá)1.0)，眼底出血滲出量由(+++)減少至(++)，或(++)減少至(+)，或(+)至消失，熒光素眼底造影顯示無灌注區(qū)全部消退，未出現(xiàn)熒光滲漏；有效：微血管瘤、眼底出血滲出量減少，視力提升2行或以上(0.1以下者提升1級)，熒光素眼底造影顯示無灌注區(qū)部分退散管，熒光滲漏減少；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)中醫(yī)證候積分[9]：眼部主癥：無癥狀記0分，輕度記2分，中度記4分，重度記6分；次癥：無癥狀記0分，輕度記1分，中度記2分，重度記3分；舌、脈不記分。(3)臨床指標(biāo)：采用光學(xué)相干視網(wǎng)膜斷層掃描儀采集數(shù)據(jù)，以黃斑中心凹為中心掃描，以掃描區(qū)水腫最高點(diǎn)為頂點(diǎn)測量黃斑中心凹厚度，散瞳后實(shí)施眼底檢查，確定黃斑水腫情況。黃斑水腫情況評分[10]：黃斑中心厚度145～180μm為正常，記0分；厚度180～250μm為輕度水腫，記1分；厚度250～400μm為中度水腫，記2分；厚度>400μm為重度水腫，記3分。(4)視功能：采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢測最佳矯正視力，國際標(biāo)準(zhǔn)視力(VA)轉(zhuǎn)化為LogMAR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，轉(zhuǎn)化方法：LogMAR=lg(1/VA)；采用視野計(jì)進(jìn)行視野平均敏感度檢測；(5)血清生化指標(biāo)：分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)水平。臨床療效、臨床指標(biāo)、視功能比較以患者個(gè)體為單位，雙眼檢測結(jié)果先取均數(shù)作為該患者檢測結(jié)果，每個(gè)指標(biāo)檢測3次取平均值進(jìn)行比較。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較治療3mo后，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 眼(%)

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較治療3mo后兩組患者中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.3兩組治療前后臨床指標(biāo)比較治療3mo后兩組黃斑水腫情況評分、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均較治療前減小，且觀察組小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表4。

表4 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

2.4兩組治療前后視功能比較治療3mo后兩組患者最佳矯正視力、視野平均敏感度均較治療前改善，且觀察組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表5。

表5 兩組患者治療前后視功能比較

2.5兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較治療3mo后兩組患者血清VEGF、HIF-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較

3討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其病變始于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管病變，尤其是大量周細(xì)胞的凋亡或生理功能破壞，微小血管通透性改變，造成血管屏障功能下降，視網(wǎng)膜出現(xiàn)炎癥應(yīng)激及血管異常新生[11]，上述病理改變使原有血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，血管損傷加重，形成玻璃體出血、新生血管纖維增殖、瘀血炎癥刺激，造成纖維機(jī)化牽扯視網(wǎng)膜，嚴(yán)重者可能致盲。

目前的臨床治療主要是在降糖的基礎(chǔ)上口服藥物，如羥苯磺酸鈣等，改善局部微循環(huán)，緩解視網(wǎng)膜局部病變。另有針對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制開發(fā)專門的藥物，但這些研究主要見于國外報(bào)道，且部分由于副作用大或價(jià)格昂貴等原因而應(yīng)用受限[12]，因此尚需進(jìn)一步研究，探索出療效確切、安全性高等藥物。中醫(yī)古籍中并無糖尿病視網(wǎng)膜病變此病名，但有消渴病影響視力的相關(guān)記載，亦有“血灌瞳孔神”“云霧移睛”等類似癥狀闡述[13]。近現(xiàn)代專家針對本病的研究認(rèn)為，非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變病機(jī)為虛實(shí)夾雜，氣陰兩虛為病機(jī)之根本，可致陰陽兩虧；痰濁、瘀血貫穿于病情發(fā)展始末，為病中所生之物，也是害病之物，可致血不循經(jīng)，血流運(yùn)轉(zhuǎn)失常，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血液循環(huán)異常，出現(xiàn)微血管瘤、出血、滲出等癥狀[14-15]。本研究基于非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變氣陰兩虛兼血瘀的病機(jī)，治療以健脾益氣、補(bǔ)虛祛瘀為主要原則，對觀察組患者予以補(bǔ)陽還五湯加減輔助治療。方由生黃芪50g，當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、桃仁、牛膝各15g，地龍、蒲黃各10g，田七5g，炙甘草6g組成，口渴明顯者加以天花粉、葛根各3g；黃斑水腫嚴(yán)重者加以益母草5g，車前子、薏苡仁各3g；視網(wǎng)膜出血嚴(yán)重者加以田三七粉4g、丹參3g。方中生黃芪為老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)用藥，與西醫(yī)降糖藥共用可增強(qiáng)降糖之效，加強(qiáng)血液攜氧功能，改善眼部供血供氧；當(dāng)歸尾、赤芍、川芎滋陰益氣、活血明目[16]。本研究結(jié)果顯示，治療3mo后，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，且中醫(yī)證候積分、黃斑水腫情況評分、黃斑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、最佳矯正視力、視野平均敏感度均較對照組改善更為顯著，與代商鎮(zhèn)[17]的研究結(jié)論一致，提示補(bǔ)陽還五湯加減輔助治療可增強(qiáng)療效，改善臨床癥狀，有助于患者視力、視功能恢復(fù)，這可歸功于本方辨證施治、標(biāo)本兼治之功效。

VEGF是新生血管生成以及血管滲透性增加的主要影響因素，據(jù)相關(guān)研究，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者VEGF水平異常升高，且增殖期高于非增殖期，提示VEGF與病變程度密切相關(guān)[18]；HIF-1為缺氧信號(hào)蛋白，缺氧、高血糖環(huán)境下，HIF-1表達(dá)上調(diào)，可間接增強(qiáng)VEGF的轉(zhuǎn)錄活性，兩者在糖尿病視網(wǎng)膜病變中共同發(fā)揮促進(jìn)作用[19]。本研究結(jié)果顯示，治療3mo后兩組患者血清VEGF、HIF-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示補(bǔ)陽還五湯加減輔助治療可下調(diào)VEGF、HIF-1的表達(dá)，這也是其可能的作用機(jī)制之一。

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯加減可以佐助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療氣陰兩虛兼血瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，并能起到理想的效果，可有助于改善臨床癥狀，減輕黃斑水腫，改善眼底血液循環(huán)，促進(jìn)視功能恢復(fù)，作用機(jī)制可能與其下調(diào)VEGF、HIF-1等細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。本研究樣本量及隨訪時(shí)間有限，且療效判斷、病例選擇尚無統(tǒng)一、明確標(biāo)準(zhǔn)，因此未來尚需開展更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，并對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，已獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論。