甘春芳，盤如剛，姚莎莎，代雨岑

0引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一種高血壓、動脈硬化等生活方式相關(guān)疾病患者非常常見的視網(wǎng)膜血管疾病[1]。黃斑水腫(macular edema，ME)是BRVO視力損害的主要原因，若不能及時予以治療，甚至可能會出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的視力損害[2]?？蛋匚髌兆鳛槲覈灾餮邪l(fā)的一種抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，可通過降低患眼內(nèi)VEGF濃度，抑制新生血管生成，起到促進(jìn)患者視力恢復(fù)的作用，其在視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)ME治療中的療效明確[3-4]。微脈沖激光治療是近些年發(fā)展起來的治療ME的方法，研究已證明577nm黃色閾下微脈沖激光光凝在治療ME方面具有療效[5]，但其在提高患者視力方面尚且存在爭議。目前，有關(guān)康柏西普治療非缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)ME以及未進(jìn)行分類的視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)ME報道較多[6-8]，但有關(guān)康柏西普治療缺血型BRVO繼發(fā)ME的報道并不多見，并且還未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)以及治療方案。此外，康柏西普常規(guī)多次重復(fù)治療費(fèi)用相對昂貴，患者可能因無法堅(jiān)持而無法取得預(yù)期治療效果，故研究康柏西普聯(lián)合微脈沖激光光凝治療缺血型BRVO繼發(fā)ME的療效具有一定的意義?；诖?，本研究通過對本中心缺血型BRVO繼發(fā)ME患者進(jìn)行康柏西普聯(lián)合577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療，觀察其治療效果，分析治療療效以及并發(fā)癥，從而對患者進(jìn)行優(yōu)化治療，詳細(xì)報道如下。

1對象和方法

1.1對象采用回顧性病例研究，納入2016-03/2019-03期間醫(yī)院收診的確診為缺血型BRVO繼發(fā)ME患者71例71眼，其中男28例，女43例；年齡40～85(平均60.49±7.72)歲；病程3～150(平均51.68±6.14)d。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合缺血型BRVO有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)眼底檢查、熒光素眼底血管造影確診為缺血型BRVO，且BRVO患者患眼熒光素眼底血管造影圖像中毛細(xì)血管無灌注區(qū)大小>5DD，視網(wǎng)膜新生血管或玻璃體出血，見圖1；(2)光學(xué)干光斷層掃描表現(xiàn)為視網(wǎng)膜彌散增厚，黃斑囊樣水腫，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)>250μm；(3)均無其他視網(wǎng)膜、玻璃體疾病史。全部入組患者經(jīng)眼底檢查、光學(xué)干光斷層掃描以及熒光素眼底血管造影檢查確診。按治療方式不同將患者分為激光組和聯(lián)合組，激光組患者33例33眼，男13例，女20例；年齡40～82(平均58.97±7.46)歲，病程3～150(平均50.19±6.02)d，均接受577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療，聯(lián)合組患者38例38眼，男15例，女23例；年齡42～85(平均62.21±8.45)歲，病程5～150(平均52.83±6.67)d，均接受康柏西普聯(lián)合577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療。兩組患者性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。告知患者及其家屬577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療以及康柏西普用藥流程、注意事項(xiàng)和相關(guān)風(fēng)險，均自愿主動簽署知情同意書。此次研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

圖1 熒光素眼底血管造影圖。

1.2方法

1.2.1治療方法聯(lián)合組：首先，進(jìn)行玻璃體腔注射康柏西普(國藥準(zhǔn)字S20130012)治療，于眼角膜4.0mm(有晶狀體眼)傾斜30°進(jìn)針再垂直進(jìn)針，每眼每次給藥0.5mg，緩慢推注，之后根據(jù)門診隨訪情況決定重復(fù)注藥，該項(xiàng)操作由接受過玻璃體腔內(nèi)注射技術(shù)培訓(xùn)且具有眼科資質(zhì)的醫(yī)師進(jìn)行。1wk后，進(jìn)行577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療，使用激活微脈沖激光光凝儀，波長577nm，參數(shù)設(shè)置為：光斑直徑200μm，負(fù)載系數(shù)5%，曝光時間0.2s，能量5～6倍閾能量P，激光光凝范圍覆蓋無灌注區(qū)域，進(jìn)行無間距多點(diǎn)掃描模式，盡量避開乳頭黃斑束操作，距離中心凹500μm進(jìn)行光凝。觀察3mo，若初次治療后CMT未下降至250μm以下，或者初次治療后CMT下降至250μm以下但復(fù)發(fā)超過250μm，則對ME區(qū)域進(jìn)行重復(fù)激光光凝治療。激光組：單純進(jìn)行577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療，方案同上。

1.2.2觀察指標(biāo)定期進(jìn)行門診隨訪，每月復(fù)查最佳矯正視力(BCVA)，通過光學(xué)干光斷層掃描檢查測量CMT以及總黃斑容積(total macular volume，TMV)，TMV采用Zeiss-Stratus 3000型號的OCT以及4.0.4版本軟件，并進(jìn)行眼底檢查，隨訪12mo，記錄兩組患者治療前和治療后1、2、3、6、12mo的結(jié)果，比較兩組患者治療前和治療后1、2、3、6、12mo的治療情況以及并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較治療前后，兩組患者BCVA(LogMAR)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=43.582，P時間<0.001；F組間=5.257，P組間<0.001；F組間×?xí)r間=24.203，P組間×?xí)r間<0.001)。治療后1、2、3、6、9、12mo，兩組患者BCVA明顯優(yōu)于治療前(P<0.05)，且兩組之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1，圖2。

圖2 兩組患者治療前以及治療后不同時間點(diǎn)BCVA(LogMAR)比較。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

2.2兩組患者治療前后CMT比較治療前后，兩組患者CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=34.741，P時間<0.001；F組間=5.193，P組間<0.001；F組間×?xí)r間=22.418，P組間×?xí)r間<0.001)。治療后1、2、3、6、9、12mo，兩組患者CMT明顯低于治療前(P<0.05)，且兩組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2，圖3。

圖3 兩組患者治療前以及治療后不同時間點(diǎn)CMT比較。

表2 兩組患者治療前后CMT比較

2.3兩組患者治療前后TMV比較治療前后，兩組患者TMV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=31.558，P時間<0.001；F組間=4.093，P組間<0.001；F組間×?xí)r間=17.496，P組間×?xí)r間<0.001)。治療后1、2、3、6、9、12mo，兩組患者TMV明顯低于治療前(P<0.05)，且兩組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3，圖4。

圖4 兩組患者治療前以及治療后不同時間點(diǎn)TMV比較 。

表3 兩組患者治療前后TMV比較

2.4兩組患者激光光凝次數(shù)比較隨訪期間，聯(lián)合組患者平均激光光凝次數(shù)為1.24次，其中激光光凝1次者30眼，2次者7眼，3次者1眼；激光組患者平均激光光凝次數(shù)為1.61次，其中激光光凝1次者16眼，2次者14眼，3次者3眼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.670，P<0.05)。

2.5兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況隨訪期間，所有患者均未發(fā)生持續(xù)性眼壓升高、視網(wǎng)膜剝離以及眼內(nèi)炎癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。聯(lián)合組患者在玻璃體腔注藥后第1d有3眼出現(xiàn)角膜上皮剝落，在使用眼用凝膠進(jìn)行對癥治療3d癥狀消失，角膜上皮完全修復(fù)。

3討論

BRVO是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變之后第二常見的主要視網(wǎng)膜血管疾病，發(fā)病率約為0.5%，隨著患者年齡增長，BRVO發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢[10]。研究[11]證明，高血壓、高血脂癥、血栓形成、系統(tǒng)性疾病、腎功能不全以及眼部疾病等多種危險因素與BRVO有關(guān)。文獻(xiàn)[12]指出，幾乎所有BRVO患者的視網(wǎng)膜前動脈位于阻塞部位靜脈前部，表明動脈病理學(xué)在BRVO發(fā)病中起著一定作用。BRVO通常由動靜脈交叉處血栓所致，增厚的動脈壓縮靜脈壁，從而使得靜脈壓力升高，繼而導(dǎo)致ME、視網(wǎng)膜缺血和視網(wǎng)膜內(nèi)壁破裂伴視網(wǎng)膜出血[13]。對于大多數(shù)BRVO患者，ME是其急性期、慢性期視力喪失的主要原因[14]。目前，尚且缺乏針對BRVO繼發(fā)ME的特異性治療方法，臨床上通常采用激光光凝與玻璃體腔內(nèi)注射藥物聯(lián)用方案[15]。

康柏西普是一種新型抗VEGF重組融合蛋白，由人VEGF受體-1和VEGF受體-2的VEGF結(jié)合區(qū)域與人免疫球蛋白G1的Fc部分組成，具有靶點(diǎn)多、親和力強(qiáng)、半衰期較長等優(yōu)點(diǎn)，可阻斷VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子的所有亞型，與VEGF結(jié)合有很高的親和力[16]。臨床試驗(yàn)表明，康柏西普在眼中具有良好的耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，類似于其他抗VEGF藥物，研究已證明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療BRVO繼發(fā)ME安全有效[7]。但對于缺血型BRVO來說若未得到及時有效的治療，會有繼發(fā)新生血管性青光眼風(fēng)險，而康柏西普治療相比于其他藥物治療極大地減輕了治療負(fù)擔(dān)，但常規(guī)方案依然需要進(jìn)行多次重復(fù)治療，部分患者可能存在中斷治療的情況[17]。微脈沖激光治療視網(wǎng)膜或黃斑部疾病是傳統(tǒng)連續(xù)波激光治療的一種替代方法，與傳統(tǒng)連續(xù)波激光治療相比，黃色閾下微脈沖激光光凝治療不伴有熱性視網(wǎng)膜損傷，對周圍組織損傷較小[18]。葉黃素位于黃斑內(nèi)、外叢狀層，577nm黃色閾下微脈沖激光具有不在葉黃素吸收光譜之內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)，只吸收少量黃光，因此在黃斑附近處理相對安全，適用于黃斑區(qū)疾病治療[19]。廖丹等[20]研究顯示，對黃斑中心凹滲漏的慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行577nm閾下微脈沖激光治療發(fā)現(xiàn)，其CMT和黃斑中心凹視網(wǎng)膜高度顯著降低，視網(wǎng)膜下積液得到緩解，安全有效。本研究通過采用康柏西普聯(lián)合577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療，結(jié)果顯示，缺血型BRVO繼發(fā)ME患者治療后1、2、3、6、9、12mo視力顯著改善，CMT、TMV顯著降低，表明康柏西普聯(lián)合577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療有助于改善缺血型BRVO繼發(fā)ME患者視力，有效消除ME，進(jìn)而促進(jìn)視網(wǎng)膜形態(tài)恢復(fù)。牛紅霞等[21]報道也表明，玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病性黃斑水腫可有效改善患者視力，減輕ME。具體而言，BRVO繼發(fā)ME與微動脈瘤形成有關(guān)，從而導(dǎo)致視力變差，而阻斷VEGF可減少因VEGF持續(xù)表達(dá)所導(dǎo)致的微動脈瘤形成，故康柏西普治療可以改善患者視力，而對于已經(jīng)形成的微動脈瘤，直接激光光凝是減少額外治療的有效方法。另外，康柏西普可通過與VEGF結(jié)合，下調(diào)VEGF表達(dá)，起到抑制新生血管生成的作用，從而減輕、消除ME，進(jìn)一步提高患者視力。黃色閾下微脈沖激光光凝治療可促進(jìn)ME消退，加速解剖功能恢復(fù)，從而避免視力下降，還可以減少患黃斑區(qū)激光瘢痕以及脈絡(luò)膜新生血管等并發(fā)癥。因此，選擇先進(jìn)行康柏西普注射治療可快速減輕ME，提高視力，1wk后聯(lián)合577nm黃色閾下微脈沖激光光凝治療能夠發(fā)揮更大的優(yōu)勢，從而發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果，減少注藥次數(shù)，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。本研究的結(jié)果還顯示，隨訪期間聯(lián)合組患者多次激光光凝者比例和平均激光光凝次數(shù)少于單純激光組，所有患者均未發(fā)生持續(xù)性眼壓升高、視網(wǎng)膜剝離以及眼內(nèi)炎癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。以上結(jié)果均表明康柏西普聯(lián)合577nm閾下微脈沖激光光凝治療ME可顯著提高治療療效，可能與聯(lián)合使用康柏西普繼而有效消除ME有關(guān)，從而顯著改善視網(wǎng)膜形態(tài)，使得治療效果最優(yōu)化[22]。但本研究對21眼進(jìn)行了重復(fù)藥物注射，故操作過程需要嚴(yán)格注意全程無菌，同時監(jiān)測患者眼壓。另外，本研究隨訪時間相對不長，后續(xù)尚需擴(kuò)大樣本，開展多中心、長期研究，以進(jìn)一步評估治療效果。

綜上所述，康柏西普聯(lián)合577nm黃色閾下微脈沖激光光凝用于治療缺血型BRVO繼發(fā)ME具有明顯療效，能夠有效改善患者視力，促進(jìn)ME吸收，安全可靠，值得應(yīng)用。