王亞平,杜忠彩,張鳳娟,劉培,牛慶慧,邊城

(青島大學附屬醫(yī)院感染性疾病科,山東 青島 266003)

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，每年約88.7萬人死于HBV感染的相關(guān)疾病，其中肝硬化和原發(fā)性肝癌死亡分別占52%和38%，嚴重威脅公民的生命健康[3-4]。WHO提出2030年消除病毒性肝炎作為重大公共危害的目標，故更好地規(guī)范乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療尤為重要。HBV血清學檢測是HBV感染診斷的重要依據(jù)。乙型肝炎核心抗體(HBcAb)是感染HBV后針對病毒核心抗原產(chǎn)生的特異性抗體，在感染初期即可以檢測到。研究表明，幾乎所有的慢性乙型肝炎(CHB)病人和90%的隱匿性HBV感染(OBI)者的HBcAb檢測呈陽性，即使感染恢復(fù)，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)與HBV DNA發(fā)生陰轉(zhuǎn)，HBcAb仍可持續(xù)存在，故HBcAb是公認的HBV既往感染最敏感的血清學指標。HBcAb的定性檢測在臨床工作中應(yīng)用已久，但受檢測方法學的限制，其定量水平的臨床應(yīng)用尚未完全開展[5]。近年來，我國學者采用新型雙抗原夾心法測定HBcAb水平，并發(fā)現(xiàn)其在CHB病人診療過程中起到重要的指導(dǎo)作用[6-7]。本文就HBcAb定量水平的研究進展作一綜述。

1 HBcAb在CHB自然史中的變化

HBV感染的自然史主要取決于病毒與宿主的相互作用，其自然病程一般可分為4個時期，即免疫耐受期(IT)、免疫清除期(IC)、免疫控制期(LR)和再活動期(ENH)[8]。HBcAb定量水平在慢性HBV感染過程中的分布規(guī)律及動態(tài)變化，是探索HBcAb臨床意義的基礎(chǔ)。

JIA等[9]研究納入211例未接受過治療的CHB病人和50例既往HBV感染(PBI)者，結(jié)果顯示：HBcAb水平在慢性HBV感染的各個時期存在顯著差異，IT、IC、LR、ENH和PBI病人的HBcAb中位數(shù)水平分別為3.17、4.39、3.29、4.12、0.61 lg(kU/L)，IC和ENH明顯高于IT和LR；在谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤5×ULN(upper limit of normal)時，HBcAb與ALT存在明顯的相關(guān)性，特別是在IC組中，而在ALT>5×ULN時這種相關(guān)性消失；在IC和ENH時，HBcAb與谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)存在一定的相關(guān)性。SONG等[10]在研究中增加了OBI的分組，共納入535例PBI、598例CHB及56例OBI病人，分析了不同階段HBcAb的變化及與其他指標的關(guān)系。該研究同樣觀察到IC、ENH階段有較高的HBcAb水平，且HBsAg陽性病人的HBcAb水平顯著高于HBsAg陰性的PBI及OBI病人。曹鴻挺等[11]的研究納入160例CHB病人和100例肝硬化病人，結(jié)果顯示，HBeAg陽性與陰性組病人的HBcAb水平差異無統(tǒng)計學意義。上述研究表明，體內(nèi)存在HBV是刺激并維持HBcAb產(chǎn)生的本質(zhì)因素，而CHB病人的HBcAb水平與宿主的免疫狀態(tài)及ALT水平高度相關(guān)，HBcAb高水平的病人通常處于免疫活化狀態(tài)。因此可以推測，CHB病人的HBcAb水平可以作為衡量宿主抗HBV免疫應(yīng)答能力的指標。

2 HBcAb與肝臟炎癥程度的相關(guān)性

持續(xù)反復(fù)的肝臟組織炎癥活動是慢性HBV感染發(fā)生肝纖維化和最終發(fā)展為肝硬化、肝細胞癌的前提及主要驅(qū)動因素，故如何準確評估肝臟炎癥程度對于CHB病人的管理、降低乙型肝炎相關(guān)疾病病死率至關(guān)重要[12]。肝組織活檢是評價肝組織損傷程度的金標準，但因?qū)儆谟袆?chuàng)性操作，故其臨床應(yīng)用受到限制。慢性HBV感染者啟動抗病毒治療的一般臨床指征包括：血清HBV DNA陽性、ALT持續(xù)異常；血清HBV DNA陽性、ALT正常者，肝組織學存在明顯的肝臟炎癥(≥G2)或纖維化(≥S2)[3]。

ZHOU等[13]對655例初治CHB病人行肝臟穿刺活檢，并進行慢性肝炎組織學活動指數(shù)(HAI)評分，研究結(jié)果顯示：血清HBcAb水平隨HAI分數(shù)的增加而顯著升高；在ALT正常的病人中， HBcAb水平是中重度炎癥的獨立預(yù)測因子；HBcAb診斷ALT正常且存在中重度炎癥的乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性和陰性的CHB病人的ROC曲線下面積分別為0.87和0.75。LI等[14]對624例初治CHB病人的研究結(jié)果顯示，血清HBcAb水平與ALT和AST水平存在相關(guān)性，無中重度炎癥CHB病人的HBcAb水平明顯低于有中重度炎癥者。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平HBcAb與明顯肝纖維化也存在關(guān)聯(lián)[15]。還有一些研究也證明了HBcAb水平與肝臟炎癥程度顯著相關(guān)[16-17]。因此，HBcAb是評估肝臟炎癥程度的有力指標。在臨床工作中，若存在ALT正常但HBcAb高水平時，可考慮進一步行肝穿刺等檢查，全面評估疾病風險，決定是否啟動抗病毒治療。

3 HBcAb預(yù)測CHB病人抗病毒治療效果

目前臨床工作中常用的抗病毒藥物主要為聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)[18]。目前抗病毒治療目標不再局限于部分治愈，對于部分符合條件的病人，應(yīng)盡可能實現(xiàn)“功能性治愈”，故在治療中藥物選擇、方案優(yōu)化尤為重要。目前多項研究表明，HBcAb的基線水平與抗病毒療效預(yù)測有關(guān)。YUAN等[19]首先研究了阿德福韋酯(ADV)和PEG-IFN抗病毒治療中基線HBcAb水平預(yù)測治療應(yīng)答的價值，結(jié)果顯示：接受ADV治療的49例病人中，基線HBcAb水平≥29 000 kU/L者發(fā)生HBeAg血清學應(yīng)答(SR)率顯著高于基線HBcAb<29 000 kU/L者(43.8% vs 6.1%)；接受PEG-IFN治療的48例病人中，基線HBcAb水平≥9 000 kU/L者SR率顯著高于HBcAb<9 000 kU/L病人(64.0% vs 30.4%)。值得一提的是，在基線HBcAb水平>29 000 kU/L的病人中，ADV和PEG-IFN治療SR率無明顯差異(43.8% vs 66.7%)；在基線HBcAb水平處于9 000～29 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治療的SR率高于ADV(60.0% vs 10.5%)；在基線HBcAb水平<9 000 kU/L的病人中，PEG-IFN治療的SR率仍顯著高于ADV(30.4% vs 0)。HOU等[20]研究納入了140例接受PEG-IFN治療48周并隨訪24周的HBeAg陽性病人，結(jié)果顯示：發(fā)生SR、病毒學應(yīng)答(VR)及完全應(yīng)答(CR)者的基線HBcAb水平均高于其無應(yīng)答者；單因子HBcAb與SR、VR、CR獨立相關(guān)；基線HBcAb水平≥30 000 kU/L的HBeAg陽性病人在接受PEG-IFN治療時有更高的應(yīng)答率。FAN等[21]研究結(jié)果證實，基線HBcAb水平為PEG-IFN及替比夫定治療結(jié)束時發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的獨立預(yù)測因素，且其OR值高于基線HBV DNA和基線ALT水平。XU等[22]研究納入139例接受恩替卡韋治療病人，結(jié)果顯示，基線HBcAb水平≥4.65 lg(kU/L)者在144周和240周時發(fā)生SR的概率分別為28.0%(26/93)和35.5%(33/93)，基線HBcAb水平是治療144周發(fā)生SR的最強預(yù)測因子。已有研究證實，基線HBcAb水平在CHB病人PEG-IFN及NAs治療中有強預(yù)測作用，雖然目前最理想界值尚未統(tǒng)一，但HBcAb高水平者往往預(yù)示著抗病毒治療能取得較好的應(yīng)答，基線HBcAb水平將在優(yōu)化治療方案中起到重要的指導(dǎo)作用[23-25]。

4 HBcAb預(yù)測NAs治療后復(fù)發(fā)風險

CHB病人在NAs停藥后復(fù)發(fā)率較高，仍需定期隨訪，目前尚無能夠明確預(yù)測復(fù)發(fā)風險的血清學標志。TSENG等[26]對應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療達到停藥標準的82例CHB病人進行2年的隨訪，結(jié)果顯示，治療后的HBcAb水平與臨床復(fù)發(fā)之間呈負相關(guān)趨勢。CHI等[27]對100例NAs停藥后病人進行隨訪發(fā)現(xiàn)，停藥后第4年，停藥時HBcAb≥1 000 kU/L的病人比<100 kU/L的病人臨床復(fù)發(fā)率低(21% vs 85%)。以上研究結(jié)果表明，停藥時的HBcAb水平是預(yù)測臨床復(fù)發(fā)較好的血清學指標，但該結(jié)論需更大樣本研究進一步驗證。

5 小結(jié)與展望

近年來，HBcAb定量檢測在HBV感染過程中的臨床意義引起廣泛關(guān)注。HBcAb在CHB自然史中的動態(tài)變化、與肝臟炎癥的相關(guān)性、預(yù)測抗病毒療效及停藥后復(fù)發(fā)風險等方面的研究，對于實現(xiàn)慢性HBV感染者的精準化、個體化治療起到重要的指導(dǎo)作用[28]。但目前仍有一些亟待解決的問題：①需進一步明確HBcAb定量在ALT水平正常病人治療決策中的價值[29]；②缺少HBcAb定量與HBV相關(guān)疾病如肝硬化、肝癌等的大規(guī)模研究；③HBcAb與宿主免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)有關(guān)的具體機制尚未完全清楚。