喬金玲，馬慧芝，陳美蓉，白 潔 綜述，黃東雅 審校

1.上海市虹口區(qū)江灣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/重癥康復(fù)科，上海 200084；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200120

卒中是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾和死亡的主要原因之一，其發(fā)病率較高，且70%～80%的患者卒中后不能獨(dú)立生活[1]。維生素D是自然存在的脂溶性維生素，屬類固醇激素。維生素D除了維護(hù)鈣穩(wěn)態(tài)和骨健康之外，還被發(fā)現(xiàn)具有骨以外的生理活性，如參與抗炎，抗氧化，免疫調(diào)節(jié)，細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等生理和病理學(xué)過(guò)程。成人維生素D相關(guān)慢性疾病中，除了骨質(zhì)疏松外，近年來(lái)備受關(guān)注的是維生素D對(duì)心腦血管疾病作用的研究。本綜述回顧了維生素D生理特性，更新了維生素D缺乏與卒中風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和預(yù)后等方面的研究進(jìn)展，分析了維生素D可能的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制。

1 維生素D代謝、生物活性

維生素D是自然存在的脂溶性維生素，屬類固醇激素[2]。維生素D存在兩種形式，維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。維生素D可以由人體在皮膚中合成或由食物提供，前者是獲取維生素D的主要途徑，占維生素D補(bǔ)充的90%。在陽(yáng)光照射期間，通過(guò)紫外線B的作用，皮膚表皮細(xì)胞中的類膽固醇前體(7-脫氫膽固醇)可轉(zhuǎn)化為維生素D前體，維生素D前體也可異構(gòu)化為維生素D3[3]。維生素D3被雙羥基化激活，首先發(fā)生在肝臟中，通過(guò)25-羥化酶，變成25羥維生素D[25(OH)D]，然后在腎臟中，通過(guò)1-α-羥化酶的作用產(chǎn)生維生素D的活性形式，即1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D][4]。

維生素D對(duì)骨骼健康的作用已被廣泛知曉，其最重要的生理活性是促進(jìn)腸細(xì)胞分化和腸道鈣吸收，促進(jìn)鈣穩(wěn)態(tài)，但維生素D的作用也不單一是對(duì)骨健康的維護(hù)，其還在非骨骼疾病中起著潛在的作用，如自體免疫疾病、癌癥、心理健康問(wèn)題和心腦血管疾病等[5]。維生素D的生理活性與細(xì)胞內(nèi)核受體維生素D受體(VDR)密切相關(guān)，其可以通過(guò)VDR介導(dǎo)的基因調(diào)控或非基因調(diào)控途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。VDR廣泛分布在眾多組織器官中，激活的VDR可影響細(xì)胞凋亡、鈣代謝、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、炎癥和解毒等多個(gè)過(guò)程。而且，許多組織器官除了存在VDR，還存在1α羥化酶表達(dá)，如肺泡巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、淋巴結(jié)、胎盤、結(jié)腸、乳房和角化細(xì)胞、腦組織，提示1,25(OH)2D還有自分泌或旁分泌作用[6-7]。

維生素D水平的測(cè)定主要參考血清25(OH)D水平。在我國(guó)，以骨健康與否來(lái)定義維生素D是否充足，目標(biāo)是為鞏固強(qiáng)化維生素D日常攝入達(dá)標(biāo)。標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定血清25(OH)D水平≥20 ng/mL時(shí)滿足絕大多數(shù)健康人群維生素D參與骨代謝的生理需求，25(OH)D水平在12～<19.96 ng/mL被認(rèn)為是維生素D不足，25(OH)D水平<12 ng/mL被稱之為維生素D缺乏[8]。但對(duì)于骨外健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的25(OH)D閾值尚未確定。

2 維生素D缺乏增加卒中患病風(fēng)險(xiǎn)及不良預(yù)后的臨床研究

維生素D缺乏與血管疾病的促成因素有關(guān)。維生素D缺乏已成為所有年齡組均受累的一個(gè)主要全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有10億人存在維生素D缺乏或不足[9]。老年人、肥胖患者、療養(yǎng)院居民和住院患者中維生素D缺乏癥的患病率最高。無(wú)論緯度和年齡如何，肥胖者的維生素D缺乏癥患病率都高達(dá)35%，70歲以上老人由皮膚合成的維生素D減少85%[9-10]。在糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病、高血壓及腫瘤、自身免疫疾病等人群中維生素D水平也顯著降低，即低維生素D水平更容易在這些人群中被檢出[5]。

維生素D缺乏會(huì)增加健康個(gè)體發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析包括47 809例參與者(健康人群和既往有高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的人群)和926例腦血管事件的7項(xiàng)觀察性研究表明，低水平的血清25(OH)D人群更容易罹患卒中，在調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素后，25(OH)D水平高的個(gè)體發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[11]。另一項(xiàng)包括7 935例日裔美國(guó)男性的研究表明，飲食中維生素D攝入量低的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，并且是34年隨訪中卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在此期間記錄了960次卒中事件[12]。SCHNEIDER等[13]報(bào)道了一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，包括12 158例成人(基線年齡45～65歲)，在平均20年的隨訪中，有804例卒中。在對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素進(jìn)行調(diào)整后，25(OH)D水平最低的1/5(<17.2 ng/mL)受試者卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著高于25(OH)D水平最高的1/5受試者[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.49(1.18～1.89)]。在對(duì)生活方式因素進(jìn)行額外調(diào)整后，兩組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.34(1.06～1.71)]。

幾項(xiàng)前瞻性觀察研究也表明，維生素D缺乏是卒中的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。路德維希港風(fēng)險(xiǎn)和心血管健康(LURIC)研究包括1997-2000年轉(zhuǎn)診進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的3 316例患者，在3 299例和3 315例患者中測(cè)量了25(OH)D和1,25(OH)2D水平，在對(duì)幾個(gè)可能的混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，25(OH)D對(duì)發(fā)生致命性卒中的比值比(OR)為0.67(95%CI:0.46～0.97,P=0.032),1，25(OH)2D的OR為0.72(95%CI:0.52～0.99,P=0.047)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低水平的25(OH)D和1,25(OH)2D是致命性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。另一項(xiàng)研究分析了血清維生素D水平與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系，研究結(jié)果表明，血清維生素D是缺血性卒中的致病因素之一，并且這種關(guān)系不能排除缺血性卒中與維生素D之間的關(guān)系[15-16]。

卒中合并維生素D缺乏的患者往往具有更嚴(yán)重的臨床癥狀，并且其包括死亡在內(nèi)的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，25(OH)D水平隨著卒中嚴(yán)重程度的增加而降低。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分定義卒中嚴(yán)重程度，入院時(shí)低25(OH)D基線水平是NIHSS≥6分(定義為中度至重度卒中)的預(yù)測(cè)因素(OR=1.67,95%CI=1.05～2.68,P<0.05)[18]。另一項(xiàng)納入了982例卒中患者的前瞻性研究也證實(shí)了NIHSS評(píng)分較高的卒中患者中維生素D水平更低[19]。25(OH)D水平還與卒中的預(yù)后密切相關(guān)。研究顯示，預(yù)后良好的卒中患者血清25(OH)D水平明顯高于預(yù)后不良的患者[15.8(13.7～21.1)ng/mLvs. 10.2(8.2～12.9)ng/mL，P<0.001)]。在對(duì)所有其他顯著預(yù)后預(yù)測(cè)因素進(jìn)行調(diào)整后，25(OH)D仍然是卒中預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，調(diào)整后OR為0.79(95%CI:0.73～0.85,P=0.005)[18]。另有研究顯示，卒中發(fā)病時(shí)維生素D不足(定義為<10 ng/mL)與老年患者1年的高病死率相關(guān)。按年齡分組進(jìn)行的分層分析顯示，25(OH)D水平與75歲患者1年病死率呈負(fù)相關(guān)[HR=0.38,95%CI:0.17～0.83,P=0.015][20]。

給予維生素D干預(yù)的卒中患者預(yù)后優(yōu)于未給予干預(yù)的卒中患者。研究顯示在已發(fā)生卒中的患者中給予補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防卒中后復(fù)發(fā)有幫助作用，同時(shí)可以減少神經(jīng)和肌肉骨骼疾病的發(fā)生，降低發(fā)病率、病死率，以及改善卒中后的功能[21]。DAUBAIL等[22]的研究表明，卒中后最初幾天每天服用50 000 IU維生素D是安全的，并且能夠改善功能結(jié)果。此外，一些研究檢查了高劑量維生素D對(duì)缺血性卒中患者卒中嚴(yán)重程度和功能結(jié)果量表的影響。NARASIMHAN等[23]和SARI等[24]的研究表明，單劑量肌肉注射300 000～600 000 IU維生素D可以改善缺血性卒中患者的功能結(jié)局，包括斯堪的納維亞卒中量表、改良Rankin量表、NIHSS和Barthel指數(shù)評(píng)定量表分?jǐn)?shù)均有改善。

不是所有臨床研究結(jié)果均支持維生素D與卒中發(fā)生或預(yù)后相關(guān)的結(jié)論。一項(xiàng)結(jié)合3項(xiàng)基于人群的研究數(shù)據(jù)的研究報(bào)告稱，維生素D狀態(tài)與高血壓和卒中的發(fā)病率之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)[25]。FORD等[26]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防卒中或心臟病發(fā)作沒(méi)有保護(hù)作用，同樣的結(jié)果也在美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于維生素D和OmegA-3脂肪酸補(bǔ)充劑的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中被證實(shí)[23]。另有研究也顯示，只有嚴(yán)重的維生素D缺乏與卒中事件相關(guān)，輕微的低維生素D水平不會(huì)導(dǎo)致更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)[27]。日本的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了維生素D補(bǔ)充劑對(duì)急性中風(fēng)患者治療后康復(fù)的影響，維生素D3組的平均Barthel指數(shù)效率與安慰劑組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)[28]。REZAEI等[29]研究結(jié)果顯示，單劑量300 000 IU肌肉注射維生素D對(duì)NIHSS評(píng)分無(wú)明顯影響。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D與降低卒中或全因病死率無(wú)關(guān)[30]。

總體而言，大多數(shù)研究表明，維生素D水平與卒中發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)[12-20]，而對(duì)于維生素D補(bǔ)充劑干預(yù)卒中患者結(jié)局的不一致結(jié)果，提示應(yīng)該更有針對(duì)性地選擇可能從補(bǔ)充維生素D獲益的卒中人群，探討更需要補(bǔ)充25(OH)D的卒中類型或亞組人群，進(jìn)而精準(zhǔn)指導(dǎo)卒中治療。

3 維生素D參與卒中病理生理過(guò)程

維生素D代謝途徑受損參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程。研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VDR調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和鈣流入細(xì)胞[31]。此外，1,25-(OH)2D是腎素基因的負(fù)性內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑[32]。維生素D代謝受損可能促進(jìn)了動(dòng)脈高血壓、鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化等病程。維生素D軸還發(fā)揮重要的抗炎作用，減少炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，影響單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分化，并通過(guò)抑制T輔助細(xì)胞1型反應(yīng)和刺激T細(xì)胞誘導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫[33]。因此，維生素D缺乏可能有利于血管壁中的單核細(xì)胞浸潤(rùn)和膽固醇滯留，進(jìn)一步加劇血管動(dòng)脈粥樣硬化。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，顳葉、丘腦、海馬、小腦等區(qū)域也檢測(cè)到VDR表達(dá)，人腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中也存在編碼1，25(OH)2D代謝的催化酶基因。在大腦中動(dòng)脈閉塞誘導(dǎo)的腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校腔碱A(yù)處理8 d可顯著降低缺血腦梗死的面積。在同一項(xiàng)研究中，骨化三醇可以增加腦膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)的水平。GDNF和其他維生素D調(diào)節(jié)的神經(jīng)元因子可以減少缺血性腦損傷[34]。FU等[35]研究表明，腹腔注射骨化三醇可減少再灌注后7 d的梗死體積，這些結(jié)果與海馬神經(jīng)元中NMDA受體亞基GluN3A(NR3A)和磷酸-cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)活性的增加有關(guān)。因此，骨化三醇可通過(guò)NR3A-MEK/ERKCREB通路減輕缺血細(xì)胞凋亡發(fā)生，保護(hù)腦缺血再灌注損傷。另外，骨化三醇可增加致耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞的產(chǎn)生，并可阻止小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子[28]。EVANS等[36]研究了補(bǔ)充維生素D對(duì)小鼠缺血性腦卒中的影響，報(bào)道骨化三醇可以降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和卒中后的腦損傷。它還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型，促進(jìn)受損大腦中M2巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量。

4 小 結(jié)

維生素D缺乏是一個(gè)廣泛存在卻沒(méi)有被臨床醫(yī)師足夠重視的疾病，尚沒(méi)有足夠的證據(jù)證明維生素D缺乏是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但維生素D缺乏的人群未來(lái)罹患卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，卒中時(shí)癥狀更重，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更高等現(xiàn)象仍需引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，臨床工作中應(yīng)重視對(duì)高危人群及卒中患者進(jìn)行維生素D水平的監(jiān)測(cè)，并及時(shí)干預(yù)，以便多途徑有效地防控卒中，這對(duì)卒中慢性疾病防控存在長(zhǎng)遠(yuǎn)意義。