李玉卿 吳月瀅

云南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，云南 昆明 650500

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是一種呈進行性發(fā)展的持續(xù)性氣流受限為特征的全身性疾病[1]。通常是由于長期暴露于有害顆?；驓怏w所引起。在我國，慢阻肺總體患病率為8.6%，40歲以上人群患病率為13.7%[2]。因其高發(fā)病率和死亡率給社會造成巨大的經濟負擔[3]。

根據(jù)慢阻肺臨床反復出現(xiàn)的咳嗽、咯痰、喘息、胸悶等癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學的“肺脹”范疇。基本病機總屬虛實相兼、本虛標實，以氣虛為要，肺氣虛為基礎，相繼或同時出現(xiàn)氣虛、血虛、血瘀、痰飲、腑實不通等[4]。

1 慢性炎癥貫穿慢阻肺發(fā)生發(fā)展全過程

慢阻肺的發(fā)病機制十分復雜，目前普遍認為慢性炎癥、氧化-抗氧化失衡以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡是慢阻肺發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)，三者相互影響，共同參與慢阻肺的發(fā)病[5],其中慢性炎癥是慢阻肺發(fā)生、進展的關鍵病理因素[6]。有害氣體及顆粒進入體內致使大量如中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等的炎癥細胞被激活，激活的炎癥細胞通過自分泌或旁分泌釋放白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ)等多種炎癥因子，這些炎癥因子作用于氣道結構細胞引起氣道結構損傷和肺組織炎癥。反復的炎癥刺激造成肺組織損傷和修復的異常，導致氣道重塑，最終出現(xiàn)氣流受限[7]。近來學者們已逐步認識到慢阻肺的炎癥不僅在肺部，同時存在全身炎癥反應，全身炎癥反應參與慢阻肺病發(fā)生和發(fā)展的全過程，并隨著病情的進展，炎癥因子的表達逐漸增高。Shanmugam等[8]認為慢阻肺本質上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機體炎癥介質是慢阻肺發(fā)病過程中的重要角色。同時，這些炎癥因子進入血液循環(huán)到達全身各組織器官，也是引起慢阻肺全身合并癥、并發(fā)癥的重要原因[9-10]。綜上，針對炎癥機制的干預措施已成為防治慢阻肺的關鍵環(huán)節(jié)。

2 慢阻肺早期即已出現(xiàn)肺血管重構

慢阻肺特征性病理變化主要發(fā)生在氣道、肺實質和肺血管。肺血管的病理改變主要以血管壁增厚為主，隨著病程進展，外周氣道阻塞、肺實質破壞和肺血管受損等使肺內氣體交換的能力降低，出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥[11]。慢性缺氧可導致廣泛性肺血管收縮和肺動脈高壓，并伴有血管內膜增生，某些血管發(fā)生纖維化和閉塞導致肺循環(huán)結構重組。慢阻肺患者因為氣道炎癥及阻塞造成肺泡缺氧和二氧化碳潴留，各種縮血管因子和舒血管因子之間平衡被打破，肺血管收縮，進行性肺血管重構[12]。慢阻肺肺血管改變與肺血管內皮功能紊亂有關，ET-1和VEGF都是參與內皮系統(tǒng)血管調節(jié)的物質[13]。Salud等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的肺動脈ET-1、VEGF表達均增高。趙濤等[15]實驗提示HIF-1α與慢阻肺肺血管重構關系密切。文獻[16-17]亦報道，HIF-1α在慢阻肺發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，在慢阻肺肺組織中呈現(xiàn)高表達水平。

3 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構

肺血管重構在慢阻肺早期即已開始[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，慢阻肺肺血管重構與吸煙、炎癥、低氧三大因素相關，其中炎癥主要包括致炎因素、炎癥過程及炎癥介質[20]。慢阻肺在無低氧的狀況下，炎癥引起NO的合成及釋放減少，肺血管內皮功能紊亂，導致發(fā)生肺血管重構。有實驗[21]顯示慢阻肺患者血中TNF-α和IL-8增高，TNF-α的級聯(lián)放大效應可造成內皮細胞損傷，促進肺血管的重構，同時IL-8亦可造成上皮細胞形態(tài)改變及基底膜重構[22]。王昌明等[23]通過動物實驗證實慢阻肺進展過程中出現(xiàn)進行性的肺血管重構與NF-κB表達水平呈正相關。而NF-κB可通過炎癥介質的作用干預NO、ET-1及VEGF等調節(jié)肺血管重構。

同時，與慢阻肺肺血管重構密切相關的因子，如ET-1、VEGF和HIF-1α等都與炎癥過程有關：慢阻肺病程中肺血管內皮細胞大量合成及釋放ET-1[24]，促進肺血管重構，ET-1還可參與IL-6及IL-8炎癥因子的釋放，導致氣道炎癥反應[25]。VEGF也可參與機體炎癥反應[26]，機體的炎癥反應亦可以導致VEGF的表達異常增高[27]。炎癥相關細胞因子對HIF-1α蛋白的積聚、DNA 結合活性以及下游因子的表達有重要調節(jié)作用[28]，HIF-1α亦與支氣管上皮細胞活化后合成TNF-α及IL-8等炎癥因子高度相關[29]。

因此，慢阻肺炎癥反應與肺血管重構密切相關[30]，炎癥反應和肺血管重構的相互作用不容忽視。

4 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構的中醫(yī)藥干預

4.1 慢阻肺慢性炎癥與“邪正相爭” 當機體受到外來有害因素刺激時，機體發(fā)生局限或全身的一系列變化，局部組織中炎癥因子水平升高，并招募及活化炎癥細胞聚集到受刺激或損傷的局部以消除損傷因子，清除或吸收壞死組織細胞，并修復損傷，即為炎癥反應[31]。炎癥即是中醫(yī)學認為機體自身抗病機能(即“正氣”)和外來或內在的各種致病因素(即“邪氣”)之間相互作用、斗爭之表現(xiàn)，中醫(yī)學“正氣”的物質基礎除了先天賦予或后天獲得的陰陽及氣血津液外還應該包括免疫細胞及抗體等[32]。炎癥的發(fā)生及變化是正氣和邪氣的盛衰以及邪氣與正氣相互作用，即邪正相爭、消長進退的客觀過程[33]。機體對炎癥的反應即是正起抗邪的過程。

結合慢阻肺的病機，中醫(yī)醫(yī)家從補肺、益氣、養(yǎng)血(即扶正)及化痰、消瘀等(即祛邪)的角度對慢阻肺的炎癥機制進行研究：郭思佳等[34]采用補肺顆粒(黨參、熟地黃、麻黃等)治療輕中度慢阻肺穩(wěn)定期患者，患者血清IL-4和IL-10等抑炎因子水平治療后明顯增高，呼吸功能指亦有改善；陳一博[35]選用益氣活血消癥方(生黃芪、水蛭、鱉甲等)能夠顯著降低慢阻肺模型大鼠血清TNF-α、IL-7、IFN-γ的水平。

4.2 慢阻肺肺血管重構與“從瘀論治” “肺主一身之氣”生成宗氣以貫心脈，助心行血，調節(jié)脈道，氣血輸布全身[36]。肺脹日久致肺氣虧虛，氣虛則無力助血運行，脈中之血凝而留止為“瘀”，聚久成積而不散于肺之絡脈，壅阻脈道以成窠臼；瘀血不去，新血不生，血之生化不足，則不可生氣養(yǎng)氣，再致氣虛。因此，“肺朝百脈不利，氣虛血瘀”是慢阻肺肺血管重構的主要病機。

從活血化瘀的角度對慢阻肺進行辨證論治能取得良好效果。張偉等[37]使用川芎嗪注射液可使 COPD 模型大鼠肺血管重構相關指標WT%、WA%顯著降低；Wang等[38]采用通心絡膠囊、何飛等[39]使用血府逐瘀湯在大鼠實驗中得出同樣結論。在體外實驗中，Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，益肺活血顆?？勺罱K改善肺血管重構。有研究[41]表明，中醫(yī)活血化瘀治療可以調節(jié)慢阻肺患者血管內皮功能從而改善癥狀。臨床上陳煒、陳晶晶等[42-43]研究表明，從瘀論治可以改善慢阻肺患者血液循環(huán)，提高療效?？蛇_“氣行則血行，血至氣亦至”之效。

同時，COPD “久病入絡”，耗傷肺氣，肺氣虛損，肺失治節(jié)，氣血津液失于正化，津凝成痰，血滯成瘀，痰瘀互相膠結，積聚于肺之絡脈。唐卓然等[44]實驗提示益氣消癥通絡方對COPD肺血管重構亦有顯著干預效果。

5 小結與展望

慢阻肺是一種可累及多個臟腑的全身復雜性疾病，結合肺部及全身其他系統(tǒng)的病變，從中醫(yī)藥中尋求新的治療靶點[45-46]與策略已成為研究的熱點。慢性炎癥是慢阻肺的主要發(fā)病機制之一，并貫穿慢阻肺全過程，肺血管重構在慢阻肺早期即已出現(xiàn)。有研究[47-48]顯示，慢阻肺炎癥反應與肺血管重構關系密切，通過抑制炎癥反應干預肺血管重構也取得進展。因此，通過慢阻肺炎癥反應與肺血管重構之間的相互調節(jié)作用，可認為是中醫(yī)藥防治慢阻肺的新的靶點和策略。