王金萍，王 麗

糖尿病(diabetes mellitus,DM)作為常見的慢性病，患病率不斷增加，嚴(yán)重威脅著人類健康，影響病人生活質(zhì)量。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)[1]最新統(tǒng)計，2019年全球約4.63億人患糖尿病，患病率達19.3%；預(yù)計到2045年，全球糖尿病病人達到約7.002億例。我國約有1.164億成人糖尿病病人，成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家。目前，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和肌肉減少癥(簡稱肌少癥，sarcopenia)之間存在密切的關(guān)系。肌少癥是一種骨骼肌量減少且肌肉力量下降的廣泛性、進行性的骨骼肌病變[2]。由于肌肉體積和力量降低，病人的日?；顒幽芰︼@著受限，易出現(xiàn)活動無耐力、疲乏、跌倒等不良健康事件。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病人發(fā)生肌少癥的風(fēng)險顯著高于非糖尿病病人，而合并肌少癥可能會導(dǎo)致糖尿病病人不良預(yù)后的風(fēng)險增加等[3]，這可能與糖尿病和肌少癥的發(fā)病機制具有一定的共同之處有關(guān)。

本文就糖尿病與肌少癥的關(guān)系以及糖尿病合并肌少癥相關(guān)的研究進展進行總結(jié)歸納，希望能為此類病人的臨床和社區(qū)康復(fù)提供一定的指導(dǎo)和參考。

1 糖尿病與肌少癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩者兼而有之而導(dǎo)致高血糖為特征的代謝紊亂。絕大多數(shù)病例為2型糖尿病(T2DM)，這是由于胰島素分泌受損和胰島素抵抗增加的結(jié)果[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)在1999年對糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病的疾病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或OGTT試驗中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)[5]。

肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是一種與年齡相關(guān)的退行性骨骼肌疾病，表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量、肌力和功能的進行性和全身性下降[2]。關(guān)于肌少癥的診斷方法有很多，還未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括來自歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)標(biāo)準(zhǔn)、國際肌少癥工作組(International Working Group Sarcopenia,IWGS)標(biāo)準(zhǔn)、美國國立衛(wèi)生研究基金會(the Foundation for the National Institutes of Health, FNIH)標(biāo)準(zhǔn)、亞洲肌少癥工作組(AWGS)標(biāo)準(zhǔn)以及中國中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會等組織的推薦。目前使用較多的是歐洲肌少癥工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)和亞洲肌少癥工作組在參照歐洲肌少癥工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合亞洲人群特點，制定的符合亞洲人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2018年歐洲老年人肌少癥工作組總結(jié)了近10年來對肌少癥的研究成果，對肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)做了最新修訂[6]，并對肌少癥的嚴(yán)重程度進行了分層，最新診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①握力：男性握力<27 kg，女性握力<16 kg；②肌肉質(zhì)量：采用雙能X線吸收儀(Dual-energyual X-ray Absorptiometry,DXA)測定四肢骨骼肌質(zhì)量(Appendicular Skeletal Muscle Mass,ASM)，以ASM(kg)/身高(m)的平方算出肌肉質(zhì)量指數(shù)(Appendicular Skeletal Muscle Index,ASMI):男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.5 kg/m2；③體能測試：4 m步行速度≤0.8 m/s。符合標(biāo)準(zhǔn)①診斷為可能肌少癥；符合標(biāo)準(zhǔn)①，并同時滿足標(biāo)準(zhǔn)②，可以診斷為肌少癥；同時滿足①②③，診斷為嚴(yán)重肌少癥。

2019亞洲肌少癥工作組(AWGS)推出了最新肌少癥診斷及治療專家共識[7]修訂了亞洲肌少癥的診斷策略、界值和治療方案。制定了符合亞洲人群種族的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，其具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①測定握力，若男性握力值<28 kg、女性握力值<18 kg，則診斷為肌肉力量下降；②測定6 m步行速度≤1 m/s，則定義為體能下降；③使用DXA法測定四肢骨骼肌含量，若男性ASMI小于7.0 kg/m2、女性ASMI<5.4 kg/m2；使用生物電阻抗(BIA)法測定四肢骨骼肌含量，若男性ASMI<7.0 kg/m2、女性ASMI<5.7 kg/m2，則定義骨骼肌含量下降。若符合標(biāo)準(zhǔn)①和③或②和③即診斷為肌少癥；若同時符合3條標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為嚴(yán)重肌少癥。

目前，糖尿病合并肌少癥并無特殊的診斷標(biāo)準(zhǔn)，指的是同時滿足這兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群。

2 糖尿病病人肌少癥發(fā)病風(fēng)險和不良后果

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病人發(fā)生肌少癥的風(fēng)險顯著高于非糖尿病病人。韓國肌少癥肥胖研究(KSOS)對810名受試者(414名糖尿病病人和396名非糖尿病對照受試者)的研究報告顯示[8]，糖尿病病人肌少癥患病率為15.7%，顯著高于對照組的患病率6.9%。Cui等[9]對長春市住院的糖尿病病人進行的橫斷面調(diào)查研究顯示，糖尿病病人肌少癥的患病率為28.8%。中國一項對1 090名60歲以上社區(qū)老年人進行調(diào)查，研究肌少癥與2型糖尿病之間的關(guān)系，結(jié)果顯示2型糖尿病病人肌少癥和肌少癥前期的患病率為14.8%和14.4%，顯著高于健康人群的肌少癥和肌少癥前期的患病率11.2%和8.4%[3]。馮筱[10]對就診江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院的330名60歲以上的老年人進行研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病病人肌少癥的患病率為14.55%高于非2型糖尿病人群患病率6.67%。

糖尿病病人合并肌少癥后不良結(jié)局的發(fā)生也更為常見和嚴(yán)重。汪亞男等[11]對430例老年糖尿病病人進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)同時合并肌少癥的病人其體力活動水平更低。體力活動水平低會加劇肌肉力量的下降，進而導(dǎo)致體力活動更加困難，從而形成惡性循環(huán)。王燕等[12]的研究提示，糖尿病合并肌少癥病人再入院率為33.3%，不合并肌少癥的病人再入院率為17.6%，糖尿病合并肌少癥者再入院率顯著增加。謝志權(quán)[13]通過對老年2型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病合并肌少癥病人的跌倒風(fēng)險顯著高于非肌少癥病人。美國一項對50～90歲的198名門診就診的糖尿病病人進行觀察研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥發(fā)病率為29.3%，同時對這些病人進行6個月的健康隨訪發(fā)現(xiàn)，患肌少癥的糖尿病病人更容易發(fā)生日常生活活動殘疾和住院治療[14]。多個研究分析顯示[15-18]，骨骼肌量減少會增加糖尿病病人骨折風(fēng)險尤其是髖部骨折，糖尿病合并肌少癥病人跌倒和骨折的風(fēng)險較非肌少癥病人增加1.5～2.0倍，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量。

綜上可見，糖尿病病人發(fā)生肌少癥的風(fēng)險更大，合并肌少癥的病人其不良結(jié)局的發(fā)生更常見也更嚴(yán)重。

3 糖尿病合并肌少癥發(fā)生的影響因素

肌少癥被認(rèn)為是糖尿病新的并發(fā)癥。目前研究結(jié)果提示，以下幾方面因素可能與糖尿病病人肌少癥發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。

3.1 年齡 糖尿病與肌少癥都是與年齡增長及衰老相關(guān)的慢性疾病。Leenders等[19]研究顯示，隨著年齡的增長，糖尿病病人的肌肉質(zhì)量、力量和功能較正常人群顯著下降。日本一項針對267例65歲以上的糖尿病病人進行的調(diào)查顯示肌少癥的患病率為18.7%，且患病率隨年齡增長而增加[20]。陳誼等[21]對社區(qū)老年2型糖尿病病人進行的研究表明，合并肌少癥的老年糖尿病病人的年齡顯著高于非肌少癥的糖尿病病人。

3.2 糖尿病病程 張?zhí)竦萚22]研究表明：糖尿病病人隨著糖尿病病程的延長導(dǎo)致肌少癥的發(fā)病率明顯高于非糖尿病病人。Yau等[23]研究認(rèn)為病程≥16年的老年糖尿病病人表現(xiàn)出顯著的肌肉質(zhì)量減少，肌肉功能也下降急劇，引發(fā)的骨折、跌倒等風(fēng)險顯著增加。崔夢釗[24]研究揭示，與糖尿病病程10年以下和10～20年之間相比，20年以上病程的糖尿病病人肌少癥的患病率更高，提示糖尿病隨著病程的延長加速了肌少癥的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病病人由于病程的延長，血糖控制不佳等因素容易發(fā)生神經(jīng)、微血管和大血管病變，這些因素自然會影響神經(jīng)功能和肌肉生長與活動，促進肌肉萎縮與退化。

3.3 血糖控制水平 糖尿病病人血糖控制不佳可能會增加肌肉健康狀況不良的風(fēng)險。Sugimoto等[25]研究數(shù)據(jù)表明，糖尿病病人肌肉功能下降與血糖控制不佳有關(guān)，一般認(rèn)為糖化血紅蛋白大于8%的糖尿病病人，其肌肉量明顯減少，日后發(fā)生跌倒、骨折的風(fēng)險隨之增高。張?zhí)竦萚22]研究同樣表明，糖尿病合并肌少癥病人糖化血紅蛋白高于非肌少癥病人。另有研究表明，高血糖是導(dǎo)致肌肉力量持續(xù)下降，發(fā)生肌少癥的重要危險因素[26]，這可能與高血糖導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān)。老年糖尿病病人因胰島細(xì)胞功能明顯下降，血糖水平波動較大，肌少癥的發(fā)病率也較高。糖尿病病人有效控制血糖能延緩其并發(fā)癥包括肌少癥的發(fā)生或進展。

3.4 內(nèi)臟脂肪水平 陳月等[27]對住院2型糖尿病病人的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人內(nèi)臟肥胖是肌少癥發(fā)生的危險因素。日本的一項對住院的183名2型糖尿病病人的研究也表明，內(nèi)臟脂肪大量堆積的病人肌肉質(zhì)量顯著低于無內(nèi)臟脂肪堆積的病人[28]。

3.5 糖尿病相關(guān)并發(fā)癥 糖尿病病人隨著病程的延長，以及體內(nèi)出現(xiàn)各種代謝紊亂，容易導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥，主要包括微血管病變、大血管病變以及神經(jīng)病變。Fukuda等[29]對日本316例2型糖尿病病人進行的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與無視網(wǎng)膜病變的糖尿病病人相比，并發(fā)視網(wǎng)膜病變的糖尿病病人肌肉減少癥的患病率顯著增加，肌肉質(zhì)量下降的風(fēng)險也顯著增加。張欣欣等[30]對469例糖尿病病人的研究發(fā)現(xiàn)，合并周圍神經(jīng)病變的糖尿病病人更容易發(fā)生肌量減少的風(fēng)險。有研究表明糖尿病性神經(jīng)病變與肌少癥的發(fā)生顯著相關(guān)，可能的機制與糖尿病病人運動神經(jīng)傳導(dǎo)受損，運動神經(jīng)傳出減慢或消失導(dǎo)致遠(yuǎn)端骨骼肌無力和肌肉萎縮有關(guān)[31]。此外，一項Mata分析顯示，糖尿病性腎病病人由于機體蛋白的丟失，機體處于長期負(fù)氮平衡狀態(tài)，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的降低，增加了肌少癥的發(fā)病風(fēng)險[32]。

4 糖尿病合并肌少癥發(fā)病機制

基于肌少癥與糖尿病發(fā)病機制之間的密切關(guān)系，肌少癥既可以是糖尿病發(fā)病帶來的后果，也可以是促發(fā)糖尿病發(fā)病的原因。肌少癥可能因為肌肉質(zhì)量降低而改變了葡萄糖的處理，以及通過肌間和肌內(nèi)脂肪組織堆積使得局部炎癥增加，促進了糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。這里我們著重闡述糖尿病發(fā)病帶來肌少癥發(fā)病的相關(guān)機制。

4.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)，由于胰島素能夠促進肌肉蛋白合成，抑制蛋白質(zhì)分解，在蛋白質(zhì)合成的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用；胰島素抵抗會造成肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)合成及降解失衡，使得糖尿病病人肌肉含量下降，糖尿病病人體內(nèi)的胰島素抵抗，隨著年齡增加越來越嚴(yán)重，加速了肌肉含量的下降。此外，胰島素抵抗會引起鈣的攝取障礙，影響肌肉收縮，這些都增加了糖尿病病人發(fā)生肌少癥的風(fēng)險[33]。

4.2 代謝紊亂 糖尿病是一種慢性代謝性疾病，病人體內(nèi)存在的糖代謝紊亂會加速分解代謝，促進肌肉蛋白的分解，導(dǎo)致細(xì)胞能量利用不足，進而引起肌肉力量下降和肌肉含量減少[34]。長期處于高血糖狀態(tài)的糖尿病病人不僅存在糖代謝紊亂，還會引起蛋白質(zhì)、脂類等代謝紊亂，蛋白質(zhì)、脂類代謝紊亂會在肌肉組織及其他組織中產(chǎn)生較高水平的糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)。AGEs與細(xì)胞受體(RAGE)結(jié)合，在單核巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面表達，使細(xì)胞及組織破壞，骨骼肌與軟骨中會有更多AGEs沉積。骨骼肌中AGEs水平增高，容易導(dǎo)致病人握力降低，步行速度減慢[35]。

4.3 慢性炎癥、線粒體功能受損 影響糖尿病發(fā)生、發(fā)展的因素，也會影響肌肉內(nèi)蛋白的合成、分解，使得ATP合成障礙，造成對骨骼肌的損害，從而增加肌少癥的發(fā)生概率。

5 糖尿病合并肌少癥干預(yù)方法和效果

對于糖尿病合并肌少癥病人而言，其干預(yù)目的除了和單純肌少癥病人一致外，還包括對糖尿病的控制。因此，其干預(yù)方法可以說是肌少癥與糖尿病治療方法的綜合。關(guān)于糖尿病治療方法，目前已經(jīng)比較成型，也有較多的研究。這里我們著重介紹針對肌少癥的有效干預(yù)方法以及在糖尿病病人中使用這些干預(yù)方法應(yīng)該注意的方面。

肌少癥目前的干預(yù)方法包括藥物和非藥物干預(yù)，非藥物干預(yù)以運動和營養(yǎng)干預(yù)為主。藥物干預(yù)方面并無特殊有效的藥物。臨床上目前使用的藥物以改善肌肉質(zhì)量，延緩肌少癥發(fā)展為主，如睪酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、生長激素類藥物等。運動結(jié)合營養(yǎng)干預(yù)已被證實能有效預(yù)防或治療肌少癥[36]。

5.1 運動干預(yù) 目前已有研究表明，有氧運動和阻力運動訓(xùn)練都被證明可以防止隨著年齡的增長肌肉質(zhì)量和力量的下降[37]。盡管有氧運動導(dǎo)致肌肉體積增加的效果甚微，但它能較好地改善心血管健康和活動耐力，同時可以減少體脂肪，包括肌內(nèi)脂肪和肌間脂肪，從而提高肌肉相對身體的比重[38]。阻力運動訓(xùn)練針對增加肌肉體積和力量作用較為顯著，且可以加速2型糖尿病病人血糖代謝，有效地控制血糖水平，延緩肌少癥的發(fā)展[39]。汪亞男等[40]利用彈力帶對60名老年2型糖尿病合并肌少癥病人進行了為期12周的彈力帶抗阻運動干預(yù)，結(jié)果顯示彈力帶抗阻運動能夠有效改善病人的肌肉力量和功能，改善病人血糖控制水平。對于糖尿病病人的運動應(yīng)個體化，選擇合適的運動方式，在做好安全防護的前提下進行運動，使血糖得到良好控制而不發(fā)生低血糖，從而改善肌肉質(zhì)量、力量和功能。

5.2 營養(yǎng)干預(yù) 營養(yǎng)治療是糖尿病治療的基礎(chǔ)，營養(yǎng)攝入不足是肌少癥發(fā)生的重要危險因素。糖尿病病人常因糖尿病飲食不合理或控制血糖等原因，更容易發(fā)生營養(yǎng)不良。何清華等[41]對北京市652例糖尿病病人進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，合并肌少癥病人與非肌少癥病人相比營養(yǎng)狀態(tài)更差,同時存在膳食營養(yǎng)攝入不均衡,蛋白質(zhì)攝入尤其是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入偏低。一項Meta分析指出在飲食結(jié)構(gòu)多樣、均衡的情況下，建議每周吃4次或5次肉，每次肉類食用113 g，其中包含30 g蛋白質(zhì)，可明顯改善蛋白質(zhì)合成代謝，提高肌肉質(zhì)量[42]。Yang等[34]發(fā)現(xiàn)每日攝入1.0 g/kg蛋白質(zhì)有助于維持老年女性糖尿病病人的肌量。老年研究工作組建議，65歲以上的老年人每日蛋白質(zhì)飲食攝入量為1.0～1.2 g/kg，以保證機體對能量和蛋白質(zhì)的需求[43]。其中富含亮氨酸的蛋白質(zhì)可對抗肌肉的丟失，促進肌肉蛋白代謝平衡，減緩肌少癥的發(fā)展。Kobayashi[44]研究同樣表明，長期攝入富含亮氨酸的必需氨基酸可以增加老年人的骨骼肌質(zhì)量、力量和步行速度。張?zhí)竦萚22]對280例老年糖尿病病人與258名健康老年人的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并肌少癥組維生素D缺乏。一項關(guān)于維生素D與肌力和肌量的隨機臨床研究顯示，65歲以上的老年人普遍缺乏維生素D，補充維生素D有利于改善維生素D缺乏引起的肌力下降，但效果不明顯[45]。

綜合目前的研究結(jié)果來看，抗阻訓(xùn)練和營養(yǎng)補充是延緩肌少癥有效的方式。對于糖尿病病人而言，在進行運動鍛煉和營養(yǎng)補充干預(yù)階段，在運動方式各要素方面的考慮以及營養(yǎng)補充的具體方法上，需要注意同時符合糖尿病治療方法和原則，不宜使用有沖突的方法。在營養(yǎng)干預(yù)方面應(yīng)遵循糖尿病防治指南要求進行，保證營養(yǎng)攝入的均衡與充足，避免發(fā)生營養(yǎng)不良，同時又能使血糖控制良好。在運動干預(yù)方面，遵循個體化，在保證病人運動安全的基礎(chǔ)上，選擇合適的有氧運動和抗阻運動方式，達到指南規(guī)定的運動量，同樣起到很好的控制血糖作用和提高病人肌肉量和肌力的效果。

6 小結(jié)

肌少癥是在人體衰老過程中極易發(fā)生的疾病，表現(xiàn)為全身的肌肉質(zhì)量、力量和身體功能的下降，從而導(dǎo)致了跌倒、身體殘疾等不良事件的發(fā)生。糖尿病與肌少癥兩者之間關(guān)系密切，兩者在相互影響因素、發(fā)病機制存在很多共同點，嚴(yán)重影響了糖尿病病人的預(yù)后和生活質(zhì)量。因此，在糖尿病病人中及早篩查肌少癥，并盡早進行干預(yù)有著非常重要的臨床意義。