喬萬佳綜述；劉小軍，2審閱（.蘭州大學 第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院 放療科，甘肅 蘭州 730000）

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）由基質細胞、成纖維細胞、免疫細胞等組成[1]，其中免疫細胞主要包括T 細胞、B 細胞和腫瘤相關巨噬細胞等[2]。由腫瘤細胞募集和激活的免疫細胞及相關基質成分在腫瘤生長的早期階段聚集，形成了抑制腫瘤生長的炎癥性微環(huán)境。但是，隨著持續(xù)的腫瘤抗原刺激和免疫激活，TME 中的免疫效應細胞和分子被消耗或重塑，形成了抑制性免疫微環(huán)境[3]，促進腫瘤持續(xù)進展。研究[3]發(fā)現(xiàn)，恢復免疫系統(tǒng)固有的抗腫瘤能力，重塑TME，有助于發(fā)現(xiàn)針對抗腫瘤治療的新策略。與正常細胞不同，腫瘤細胞能夠重新編程代謝途徑獲取能量[4]。有氧糖酵解是腫瘤細胞在發(fā)展過程中形成的突出特征[5]。免疫細胞在參與代謝調節(jié)以維持增殖和存活方面與腫瘤細胞具有相似之處[6]?；罨腡 細胞經(jīng)過代謝重編程，即使在有氧的情況下也通過糖酵解獲取能量[7]。阻斷T細胞的糖酵解會損害其產(chǎn)生IFN-γ 的能力，降低抗腫瘤免疫水平[8]。因此調整腫瘤細胞的代謝途徑，恢復T 細胞的功能，有望提高腫瘤免疫治療的療效[9-10]。

1 T細胞糖代謝重編程

代謝重編程不僅限于腫瘤細胞，還可以在免疫細胞中發(fā)生[11]。通常，幼稚的T 細胞代謝水平較低，主要依靠游離脂肪酸的線粒體氧化獲取能量。一旦T 細胞受體（TCR）識別出抗原并從抗原提呈細胞（APC）接收到共刺激信號，T細胞就會擴增并發(fā)揮效應細胞的功能，使得代謝途徑發(fā)生變化。激活的效應T 細胞轉向有氧糖酵解，或同時上調氧化磷酸化和有氧糖酵解，以滿足快速增殖的能量代謝需求[12]。由于缺乏儲存大量糖原的能力，活化的T細胞主要通過葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）攝取葡萄糖以滿足其增加的代謝需求[13]。GLUT1在有絲分裂原刺激或TCR激活后迅速定位到細胞膜表面，成為淋巴細胞活化的主要標志物[14]。增加的GLUT1 表達和葡萄糖攝取加速了T 細胞的增殖[15]。研究結果[16]表明，T細胞攝取葡萄糖需要共刺激信號的參與。CD28 刺激信號通過PI3K/Akt 通路促進GLUT1 向細胞膜表面易位并增加葡萄糖攝取，進而增加有氧糖酵解。T 細胞產(chǎn)生IFN-γ 時，需要有氧糖酵解。另外，在CD4+T 細胞中有氧糖酵解與程序性死亡蛋白-1（PD-1）的表達水平密切相關[8]，有可能影響腫瘤免疫治療的療效。

許多關鍵因子可以介導T 細胞亞群的功能和代謝。這些代謝檢查點包括轉錄因子，如c-Myc和缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）等。c-Myc 已被證明是T 細胞激活后代謝重編程的關鍵調節(jié)因子[17]。c-Myc 在TCR 信號轉導的下游發(fā)揮作用，促進有氧糖酵解的發(fā)生和谷氨酰胺的分解，并調控這些代謝途徑與脂質、氨基酸和核酸相互作用。c-Myc 誘導轉錄因子AP4，后者維持由c-Myc 啟動的糖酵解轉錄程序，支持T細胞的擴增[18]。HIF-1α是一種對氧敏感的轉錄因子，也通過糖酵解增加葡萄糖攝取和分解代謝[19]。敲除負性調節(jié)因子Von Hippel-Lindau（VHL），可增強HIF-1α 介導的CD8+T 細胞的糖酵解[20]。另外，HIF-1α 在提高Th17 細胞的糖酵解中起著重要作用[21]。HIF-1α 通過與IL-17 啟動子的直接相互作用促進Th17細胞分化，并調節(jié)Th17細胞相關基因的表達[22]。HIF-1α缺失可抑制Th17細胞分化，并增強調節(jié)性T（Treg）細胞活性，促進免疫耐受的發(fā)生[22]。

2 T細胞與腫瘤細胞糖代謝的相互作用

腫瘤細胞增強的有氧糖酵解作用消耗或降低了腫瘤細胞外的葡萄糖含量。T 細胞和腫瘤細胞競爭葡萄糖的攝取，導致T 細胞攝取葡萄糖減少，這種代謝失衡會削弱效應T 細胞的功能。T 細胞葡萄糖攝取的減少限制了其功能的發(fā)揮，損害哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）通路的活性、糖酵解能力和IFN-γ產(chǎn)生，并促進腫瘤進展[23]。據(jù)報道[24]，由于TME 內葡萄糖缺乏，腫瘤浸潤T 淋巴細胞（TIL）通過增加磷酸烯醇丙酮酸水平，重新調整其代謝活性。此外，炎癥性CD4+T 細胞依賴于糖酵解，而Treg 細胞依賴于線粒體電子傳遞[25]。Treg細胞的轉錄因子Foxp3調節(jié)T細胞代謝，抑制Myc信號轉導和糖酵解，增強氧化磷酸化和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸再生[26]。然而，效應T細胞和M1 巨噬細胞的激活依賴有氧糖酵解功能[27]。腫瘤細胞對葡萄糖的利用超過了免疫細胞，導致免疫細胞IFN-γ生成減少，Ca2+依賴性途徑下調，T細胞運動性和細胞毒性功能下降，并導致巨噬細胞的促炎功能降低[23,28-29]。

腫瘤細胞采用不同的機制來獲取更多的葡萄糖。糖酵解關鍵酶己糖激酶2表達增加，使腫瘤細胞糖酵解增加，減少T細胞的葡萄糖攝取和IFN-γ的產(chǎn)生[24]。細胞內葡萄糖缺乏誘導T細胞中PD-1的持續(xù)表達，介導免疫耐受的發(fā)生[8]。T 細胞葡萄糖的缺乏還可能通過減少TCR 生成和下調mTOR 和PI3K 信號轉導，并激活脂肪酸β氧化（fatty acid beta-oxidation，F(xiàn)AO）等，募集更多的CD4+Treg細胞[30-31]。T細胞PD-1和腫瘤細胞PD-1 配體-1（PD-L1）的結合直接抑制T細胞的糖酵解，并促進T細胞的FAO生成，進而抑制T 細胞的抗腫瘤功能[30]。研究結果[10,23]表明，針對細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、PD-1 和PD-L1 的免疫檢查點抑制劑可恢復T 細胞糖酵解的發(fā)生和IFN-γ的產(chǎn)生，逆轉免疫耐受。

3 靶向糖代謝提高腫瘤免疫療法的療效

代謝靶向劑是以代謝物為靶點的分子靶向藥物，主要利用腫瘤細胞對葡萄糖的依賴性，恢復正常能量代謝。然而，由于T細胞與腫瘤細胞代謝的相似性，代謝靶向劑可能會損害T 細胞的功能。因此，理想的代謝靶向劑應限制腫瘤細胞的糖酵解活性，同時促進T細胞糖酵解，使代謝平衡偏向于有利于腫瘤清除的方向，并增加腫瘤特異性免疫反應。

糖酵解是效應T細胞功能所必需。因此，尋找一種策略用以阻斷腫瘤細胞的能量代謝，同時改善T細胞的營養(yǎng)攝取，具有較大的挑戰(zhàn)性。腫瘤細胞PD-L1通過PI3K/Akt 和mTOR 途徑增強腫瘤細胞的糖酵解[23]。PD-1結合PD-L1后，活化的T細胞改變了能量代謝的類型，抑制了糖酵解，增加FAO 反應[30,32]。PD-1/PD-L1檢查點抑制劑也有可能通過調節(jié)T細胞代謝，促進T細胞的細胞毒作用[23]。一些研究強調了使用細胞因子調節(jié)T細胞代謝的潛力。例如，IL-2通過誘導PI3K/Akt 途徑促進T 細胞的糖酵解[33]。重組IL-2 免疫細胞因子可增加腫瘤浸潤細胞毒性T 淋巴細胞的數(shù)量，并增強其抗腫瘤作用[34]。2-脫氧葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG）在結構上與葡萄糖相似，但會抑制己糖激酶的活性，從而抑制糖酵解，使腫瘤細胞的代謝中斷，包括ATP 消耗、生物合成途徑受損等[35]。2-DG與化療藥物聯(lián)合應用時可將通常的腫瘤細胞死亡刺激轉化為抗腫瘤免疫反應水平的提高[36]。2-DG 還被證明在CD8+T 細胞活化時，增加了記憶性T 細胞的生成和抗腫瘤功能[37]。TME 中高乳酸濃度會阻止T細胞中乳酸排出，干擾T細胞的代謝和功能。抑制乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）可以使增殖的T 細胞免受高乳酸干擾，從而增強抗腫瘤免疫反應[38]。

丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2,PKM2）是丙酮酸激酶的同工酶，促使腫瘤細胞代謝重新編程[39]。研究結果[40]表明，PKM2 的小分子抑制劑具有抗腫瘤作用。PKM2 小分子激活劑TEPP-46 可以誘導PKM2四聚體化并阻止其核易位，從而抑制T細胞活化、限制Th17 和Th1 細胞發(fā)育[41]。然而，PKM2 可以調控腫瘤細胞中PD-L1的表達，TEPP-46則可抑制PD-L1 在腫瘤細胞中的表達[42]。因此，PKM2 在調控抗腫瘤免疫應答中具有重要作用。

二氯乙酸鹽（dichloroacetate，DCA）是靶向抑制丙酮酸脫氫酶激酶的藥物。DCA促進腫瘤細胞代謝類型從糖酵解到氧化磷酸化的轉化，抑制腫瘤細胞的增殖[43]。然而，DCA 用作抗腫瘤藥卻會誘導Treg細胞分化，并可能導致免疫監(jiān)視功能下降[44]。有趣的是，一種靶向線粒體、含有DCA前藥的納米顆?？梢愿淖僒ME，提高抗腫瘤免疫反應，發(fā)揮抗腫瘤作用[45]。當含有DCA前藥的納米顆粒與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用時，TIL細胞數(shù)量顯著增多[45]。

此外，雖然增強的糖酵解可以促進效應T細胞的功能及其終末分化，但抑制糖酵解會誘導記憶性CD8+T 細胞的生成，這些細胞具有持久的抗腫瘤功能[37]。研究結果[46]表明，mTOR 復合物1（mTORC1）可影響CD8+T 細胞的細胞毒功能，而mTORC2 活性則可調控CD8+T 細胞的記憶功能，而記憶細胞更依賴于FAO。因此，提高T細胞的糖酵解可以增強T細胞的細胞毒作用，有利于產(chǎn)生快速的抗腫瘤效應，然而抑制T 細胞的糖酵解卻有助于誘導記憶T 細胞的產(chǎn)生，后者對于控制腫瘤復發(fā)至關重要。

過繼細胞療法（adoptive cellular therapy，ACT）是一種利用腫瘤反應性T 細胞清除腫瘤細胞的免疫療法[47]。然而，缺乏葡萄糖的TME 限制了T 細胞的有氧糖酵解，抑制了T細胞的殺瘤功能，使ACT的療效受到限制。研究結果[48]發(fā)現(xiàn)，在ACT 治療無效的黑色素瘤患者中，腫瘤細胞的糖酵解活性明顯升高，這表明腫瘤細胞糖酵解會競爭性抑制過繼性T 細胞的功能。使用LDH-A抑制劑抑制腫瘤糖酵解可增加黑色素瘤細胞對T 細胞殺傷的敏感性，并提高對ACT的反應。另外，嵌合抗原受體-T（CAR-T）細胞中的共刺激結構域對于T細胞的糖代謝也具有重要影響[49]。CAR 結構中CD28 信號的引入可促進T 細胞的葡萄糖攝取，增加GLUT1 表達，使得CAR-T 細胞糖酵解活性增強，能夠發(fā)揮效應T細胞的早期優(yōu)勢[50]。上述研究結果支持靶向腫瘤糖酵解有望作為克服免疫抵抗的治療策略。

4 結語

本文綜述了T 細胞代謝重編程及其與腫瘤細胞之間的相互作用。和腫瘤細胞類似，TME 中T 細胞也會發(fā)生代謝重編程，且與腫瘤細胞糖代謝具有重要的相互作用。腫瘤細胞中過量葡萄糖的攝入，會導致T 細胞葡萄糖攝取減少。腫瘤細胞可通過糖酵解誘導TME 形成酸性微環(huán)境，從而抑制T 細胞的抗腫瘤功能。T細胞PD-1通路的激活可改變糖代謝的類型，免疫檢查點抑制劑對T細胞糖酵解具有促進作用，TME內腫瘤細胞和免疫細胞糖酵解的平衡利用，以及針對腫瘤細胞或免疫細胞代謝特征采取的藥物干預措施，可能與當前的腫瘤免疫和靶向療法產(chǎn)生協(xié)同作用，進一步增強抗腫瘤效應。因此，免疫細胞代謝研究成為抗腫瘤免疫反應和免疫治療中一個重點內容，可進一步研究糖酵解抑制劑對不同類型腫瘤及不同發(fā)展階段的T 細胞功能的影響。考慮到糖酵解抑制劑不僅抑制腫瘤細胞的糖酵解，還可能干擾T細胞代謝，因而尤其需要關注靶向代謝劑與免疫療法的相互作用，并在具有免疫活性的動物模型中評估其靶向代謝劑的長期作用。靶向糖代謝不僅可以提高腫瘤免疫療法的療效，還可作為克服免疫抵抗的新的治療策略。