李寶杰 楊永華 翟孟凡 胡 珂 鞏加文

(山東東岳高分子材料有限公司，山東 淄博 256400)

0 前言

3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸是2019年Agios醫(yī)藥通過FDA上市的一款治療急髓性白血病關(guān)鍵藥物Tibsovo(AG-120)的關(guān)鍵中間體。3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的合成具有一定的難度，相關(guān)文獻(xiàn)資料的稀缺側(cè)面反映出該化合物的合成難度與研究價值。主要研究了3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的合成和工藝條件的優(yōu)化，同時研究了制備反應(yīng)中不同影響因素對合成的影響[1]，優(yōu)化產(chǎn)品的制備路線。制備反應(yīng)影響因素主要有反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和氫氧化鈉濃度等，考察其對產(chǎn)物得率的影響。同時利用氣相色譜法(GC)和核磁共振波譜法(NMR)對合成產(chǎn)物進(jìn)行純度分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，為該產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)提供一定的參考。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)原料

二氯甲烷，分析純，山東東岳氟硅材料有限公司；1,2-乙二硫醇，分析純，上海易勢化工有限公司；三氟化硼乙醚，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；硅膠，分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；純石油醚，分析純，上海易勢化工有限公司；2,4-二硝基苯肼，分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；碳酸氫鉀，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；硫代硫酸鈉，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；無水硫酸鈉，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；甲醇，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；氫氧化鈉，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司。

1.2 試驗(yàn)儀器

電子天平，500 g，梅特勒-托利多公司；恒壓滴液漏斗，500 mL，成都典銳化玻試驗(yàn)儀器有限公司；恒溫磁力攪拌器，JB-5，上海申生科技有限責(zé)任公司；回流冷凝器，C31，成都典銳化玻試驗(yàn)儀器有限公司；集熱式恒溫油浴鍋，JB89-C，鄭州長城科工貿(mào)有限責(zé)任公司；核磁共振波譜儀，Bruker AV 400 MHz，瑞士布魯克公司；氣相色譜儀，Agilent 7890B，安捷倫科技有限公司。

1.3 反應(yīng)原理

以3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯為原料，通過路易斯酸催化劑三氟化硼乙醚催化羰基的親核加成，再經(jīng)過脫硫氧代反應(yīng)合成3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯，在堿性條件下水解得到最終產(chǎn)物3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸。

1.4 3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的合成工藝

以3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯為原料，在路易斯酸催化劑的催化下得到1,4-二硫代螺庚烷-6-羧酸乙酯(中間體1)，再經(jīng)過脫硫氧代反應(yīng)得到3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯(中間體2)，在堿性條件下水解得到最終產(chǎn)物3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸[2]。合成路線如圖1所示。

圖1 3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的合成路線

1.4.1中間體1的制備

在裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝器的四口燒瓶中依次加入二氯甲烷200 mL、1,2-乙二硫醇20 g、三氟化硼乙醚1 g，然后于20～30 ℃滴加3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯10 g，滴畢，置于油浴鍋中回流反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，利用2，4-二硝基苯肼顯色監(jiān)測，原料基本消失。反應(yīng)液直接旋干，將得到的產(chǎn)物通過柱層析分離純化[展開劑的配比為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=40∶1]得到中間體1，直接用于下一步反應(yīng)。

1.4.2中間體2的制備

在裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝器的四口燒瓶中，依次加入200 mL二氯甲烷、13 g中間體1，然后于-10～0 ℃滴加五氟化碘3當(dāng)量。滴加過程中反應(yīng)顏色逐漸變棕色，滴加用時2 h，然后在-10～0 ℃反應(yīng)2 h再逐漸回歸至室溫20～25 ℃反應(yīng)24 h，反應(yīng)液通過薄層層析硅膠板檢測，原料基本檢測不到。

將反應(yīng)液滴加至200 mL飽和碳酸氫鉀水溶液中，加入硫代硫酸鈉5 g，至棕色褪去后分液，下層有機(jī)相加入無水硫酸鈉10 g干燥12 h后，低溫旋干，得到的粗品重新加入二氯甲烷和30 g硅膠旋干，石油醚柱層析分離，得到中間體2。

1.4.33,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的制備

在裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝器的四口燒瓶中，依次加入甲醇20 g、中間體2(3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯)5 g，然后加入濃度為1.2 mol/L的氫氧化鈉溶液，60 ℃反應(yīng)3 h后，薄層層析硅膠板顯示反應(yīng)結(jié)束[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1，RF(比移值)=0.5]。

反應(yīng)液旋干，然后加入5 g水、20 g甲苯，反應(yīng)液繼續(xù)旋干，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，加入二氯甲烷30 g萃取3次，有機(jī)相合并后用無水硫酸鈉干燥，旋干得到3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸。

2 3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的表征

以3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯為原料，通過一系列反應(yīng)合成得到3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸3 g，為黃色低熔點(diǎn)固體，帶有極強(qiáng)的臭味。

3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的氣相色譜圖譜如圖2所示。

圖2 3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的氣相色譜圖

根據(jù)氣相色譜檢測法得出，3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的出峰時間為6.632 min，純度在99.6%左右。

3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的核磁共振譜圖如圖3所示。

圖3 3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的核磁共振譜圖

結(jié)合聚合物結(jié)構(gòu)及1H NMR譜圖分析，低場區(qū)中出現(xiàn)的δ8.90×10-6信號峰歸屬于羧酸取代基上的羥基氫，δ7.26×10-6歸屬于氘代氯仿，δ3.02×10-6左右的高場信號峰歸屬于環(huán)丁烷上的亞甲基和次甲基氫，結(jié)合核磁峰面積積分質(zhì)子比可以證明所得產(chǎn)物為3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸。

3 工藝優(yōu)化

3.1 反應(yīng)時間的影響

以3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯為原料，合成反應(yīng)條件為甲醇20 g、中間體2(3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯)5 g、氫氧化鈉濃度1.2 mol/L、反應(yīng)溫度60 ℃，通過改變反應(yīng)時間，考察產(chǎn)物得率隨之變化的情況。試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 不同反應(yīng)時間下的產(chǎn)物得率

由表1可知，當(dāng)反應(yīng)時間在0.5～2.0 h范圍內(nèi)時，產(chǎn)物得率均低于70%；當(dāng)反應(yīng)時間增加至3 h時，產(chǎn)物得率達(dá)到最高，為72.5%，表明產(chǎn)物得率隨著反應(yīng)時間的增加而提高，這是因?yàn)榉磻?yīng)時間較短時，產(chǎn)物不能夠充分反應(yīng)，因此轉(zhuǎn)化率不高。當(dāng)反應(yīng)時間增加至4 h時，產(chǎn)物得率降低至69.2%，由此得出最優(yōu)的反應(yīng)時間為3 h。

3.2 反應(yīng)溫度的影響

為了優(yōu)化反應(yīng)溫度，利用上述優(yōu)化的合成反應(yīng)條件：甲醇20 g、中間體2(3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯)5 g、氫氧化鈉濃度1.2 mol/L、反應(yīng)時間3 h，考察了不同反應(yīng)溫度對產(chǎn)物得率的影響。試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2 不同反應(yīng)溫度下的產(chǎn)物得率

由表2可知，反應(yīng)溫度的改變對反應(yīng)的影響不明顯。當(dāng)溫度比較低時，產(chǎn)物不能夠充分地反應(yīng)，因此轉(zhuǎn)化率不高。當(dāng)反應(yīng)溫度為40 ℃時，產(chǎn)物得率已達(dá)到66.9%；當(dāng)反應(yīng)溫度溫度為60 ℃時，產(chǎn)物得率達(dá)到最高，為72.1%；當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)上升時，產(chǎn)物得率反而下降。由此得出最合適的反應(yīng)溫度為60 ℃。

3.3 氫氧化鈉濃度的影響

利用上述優(yōu)化的合成反應(yīng)條件：甲醇20 g、中間體2(3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯)5 g、反應(yīng)溫度60 ℃、反應(yīng)時間3 h，考察了不同氫氧化鈉濃度對產(chǎn)物得率的影響。試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。

表3 不同氫氧化鈉濃度對產(chǎn)物得率的影響

由表3可知，當(dāng)氫氧化鈉濃度較低時，反應(yīng)產(chǎn)物得率較低；當(dāng)加入氫氧化鈉的濃度為1.2 mol/L時，反應(yīng)產(chǎn)物得率可達(dá)到72.9%；隨著氫氧化鈉濃度的繼續(xù)增加，反應(yīng)產(chǎn)物得率反而下降。因此綜合考慮各個因素，確定氫氧化鈉最適宜的濃度為1.2 mol/L。

根據(jù)以上單因素試驗(yàn)初步得到3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的較佳制備工藝條件：反應(yīng)時間3 h、反應(yīng)溫度60 ℃、氫氧化鈉最適宜的濃度為1.2 mol/L。

4 結(jié)論

對3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸的合成與工藝優(yōu)化進(jìn)行了研究，參考文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，以及對成本、安全性等多方面的考慮，確定以3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯為原料、通過路易斯酸催化劑三氟化硼乙醚催化羰基的親核加成再經(jīng)過脫硫氧代反應(yīng)合成3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸乙酯，在堿性條件下水解得到最終產(chǎn)物3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸。對工藝優(yōu)化作研究后得出較佳的制備工藝條件：反應(yīng)時間3 h、反應(yīng)溫度60 ℃、氫氧化鈉最適宜的濃度為1.2 mol/L。在最佳反應(yīng)條件下，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到3 g最終產(chǎn)物3,3-二氟環(huán)丁烷羧酸，并通過核磁共振檢測分析所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確，進(jìn)一步為試驗(yàn)提供可靠的依據(jù)。