劉靜，劉燕，鄭笑為，汪祺，聶黎行，何軼，胡曉茹，何風艷，王亞丹，魯靜，戴忠，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

中成藥作為我國特有的中藥制劑，品種眾多、劑型多樣、臨床應(yīng)用范圍廣泛。隨著中藥現(xiàn)代化進程的不斷推進，中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，作為臨床直接使用的藥品，其質(zhì)量直接關(guān)系到人們用藥安全與療效，因此，對中成藥進行質(zhì)量控制與評價意義重大。

國家藥品抽檢是對上市后藥品監(jiān)管的一個重要手段，采用分散抽樣、集中檢驗、探索研究、綜合評價的工作模式。自2008 年實施以來，國家藥品抽檢一直對我國藥品質(zhì)量控制、質(zhì)量評價及監(jiān)管等起到重要作用［1-6］。2008—2021年，中國食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所負責完成了18 個中成藥品種、共計2149 批次樣品的國家藥品抽檢工作。對各品種質(zhì)量分析報告進行總結(jié)與分析，結(jié)果表明各品種標準檢驗合格率高，但探索性研究也發(fā)現(xiàn)一些與安全性、有效性和均一性相關(guān)的質(zhì)量問題；與此同時，還對工作成果、創(chuàng)新質(zhì)量評價模式等關(guān)注點進行概括；在此基礎(chǔ)上，提出了一些關(guān)于中成藥國家藥品抽檢工作的思考與建議，以期為中成藥質(zhì)量的進一步提高提供參考，從而更好地保障人們用藥的安全性與有效性。

1 基本情況

2008—2021 年，中國食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所共負責完成六味地黃丸、紅花注射液等18個中成藥國家藥品抽檢工作（表1），劑型涉及丸劑、注射劑、散劑、片劑和膠囊劑。其中，六味地黃丸、活血止痛制劑和西黃丸收載于《國家基本藥物目錄（2018年版）》。

國家藥品抽檢樣品采取全國范圍內(nèi)廣泛抽樣的模式，以充分保證樣品的代表性。18 個品種共計抽檢2149 批次，除牛黃鎮(zhèn)驚丸抽樣8 批外，其余品種抽樣批次均為幾十至幾百批，以六味地黃丸抽樣批次最多，高達407 批。除牛黃鎮(zhèn)驚丸、牛黃清心丸（局方）和跌打活血散抽樣地域不多于10 個省、自治區(qū)、直轄市外，其余15 個品種地域覆蓋范圍均較廣泛。各品種抽檢基本涉及生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營單位及醫(yī)療使用單位等，并均以經(jīng)營單位抽樣為主。

2 標準檢驗結(jié)果

2008—2021 年，18 個中成藥品種檢驗標準涉及《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2005 年版、2010 年版、2015 年版和2020 年版，《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》及國家藥品監(jiān)督管理局標準等共計65 項檢驗標準。冠脈寧制劑（片劑和膠囊劑）涉及檢驗標準最多，為16 項。標準檢驗合格率方面，痰熱清注射液、活血止痛制劑等9 個品種合格率均為100%；六味地黃丸、紅花注射液等7 個品種合格率均高于95%；2 個品種合格率低于90%，牛黃鎮(zhèn)驚丸合格率最低，僅62.5%，不合格項目均為薄層鑒別項，涉及3 批樣品。18 個品種不合格項涉及性狀、裝量、裝量差異、質(zhì)量差異、熱源、不溶性微粒、薄層鑒別和含量測定等檢驗項目（表1）。

表1 2008—2021年國家藥品抽檢中成藥品種基本信息

3 探索性研究結(jié)果分析

2008—2021 年，除紅花注射液和雷公藤多苷片處方為單味藥外，其余16 個品種均為復(fù)方制劑，處方藥味涉及3～29 味中藥，牛黃清心丸（局方）處方藥味最多，為29 種。為更全面地考察藥品質(zhì)量，結(jié)合各品種處方特點及市場上相關(guān)原料藥的潛在質(zhì)量問題，深入開展了與藥品安全性、真實性、有效性和質(zhì)量均一性相關(guān)的一系列研究工作。

3.1 安全性相關(guān)

隨著公眾安全用藥意識的不斷提高，中藥安全性問題備受關(guān)注。18 個中成藥品種安全性研究內(nèi)容主要涉及重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農(nóng)藥殘留、染色等外源性有害物質(zhì)殘留及處方飲片本身所含內(nèi)源性毒性成分。整體研究結(jié)果表明，外源性安全性風險以重金屬及有害元素相對較高，內(nèi)源性安全性方面處方飲片除朱砂、雄黃外，其他飲片所含內(nèi)源性毒性成分安全性風險很低。

3.1.1 重金屬及有害元素 活血止痛制劑、牛黃清心丸（局方）和心腦靜片等12 個品種分別采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜（ICP-MS）、ICP-原子發(fā)射光譜法（AES）、原子熒光光度法（AFS）、原子吸收分光光度法（AAS）對鉛、鎘、砷、汞、銅5種重金屬及有害元素進行分析。此外，處方中含有礦物藥朱砂和/或雄黃的牛黃清心丸（局方）等3個品種還進一步結(jié)合高效液相色譜法（HPLC）-ICP-MS等對可溶性砷、汞的含量及其價態(tài)進行了深入分析。參照《中國藥典》2020年版部分藥材中5種重金屬及有害元素的限量規(guī)定：鉛不得過5 mg·kg-1，鎘不得過0.3 mg·kg-1，砷不得 過2 mg·kg-1，汞不得 過0.2 mg·kg-1，銅不得過20 mg·kg-1，檢測結(jié)果整體不容樂觀，各品種均存在個別元素不同比例、不同程度的超標問題，尤以個別批次樣品中鉛、砷和汞超標嚴重。處方含朱砂和/或雄黃品種中汞和砷的價態(tài)研究顯示，可溶性汞中以Hg2+為主，可溶性砷以As3+和As5+為主，但仍存在未知價態(tài)形式。鑒于重金屬及有害元素對人體的危害性，特別是對于朱砂、雄黃等礦物藥的質(zhì)量控制仍須持續(xù)關(guān)注［7-9］。

3.1.2 黃曲霉毒素 活血止痛制劑、西黃丸和牛黃清胃丸（局方）等7 個品種針對黃曲霉毒素進行檢測分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血止痛制劑和舒筋定痛片2 個品種有黃曲霉毒素超標的問題，以活血止痛制劑問題較為嚴重，兩者處方均含有易霉變的土鱉蟲。研究結(jié)果提示，對易霉變原料藥的質(zhì)量及存儲方式等應(yīng)加強風險防控與監(jiān)管。

3.1.3 農(nóng)藥殘留 分別對牛黃清心丸（局方）、跌打活血散、牛黃鎮(zhèn)驚丸、骨刺片和牛黃清胃丸5 個品種進行20 余種有機氯、有機磷或擬除蟲菊酯類農(nóng)藥殘留檢測分析，結(jié)果除跌打活血散個別批次六氯苯超限外，其余所有抽樣均合格，初步表明中成藥整體農(nóng)藥殘留水平較低。

3.1.4 染色 分別對紅花注射液、牛黃消炎片和冠脈寧制劑等11 個品種處方中可能存在染色問題的紅花、青黛、血竭等原料藥開展了金橙Ⅱ、檸檬黃、莧菜紅、胭脂紅、日落黃、蘇丹紅Ⅰ、蘇丹紅Ⅳ、金胺O、808猩紅、亮藍、孔雀石綠等20余種染料的篩查，方法主要涉及薄層色譜法（TLC）、HPLC和/或液質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS/MS）。研究結(jié)果顯示，牛黃消炎片、冠脈寧制劑、三七傷藥片和牛黃清心丸（局方）4個品種個別批次分別檢出孔雀石綠，蘇丹紅Ⅰ、蘇丹紅Ⅳ和808猩紅，胭脂紅和檸檬黃，金胺O 和808猩紅。隨著連續(xù)多年有關(guān)檢查染色問題補充檢驗方法的實施，中成藥的染色問題明顯好轉(zhuǎn)，最終會得到有效遏制。

3.1.5 內(nèi)源性毒性成分 三七傷藥片、骨刺片和雷公藤多苷片3 個品種處方中涉及毒性飲片，包括制草烏、雪上一枝蒿、附片、制川烏、馬錢子粉和雷公藤。三七傷藥片處方中制草烏和雪上一枝蒿含有烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿等雙酯型烏頭類生物堿，這類成分具有極強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，用藥劑量與中毒劑量接近，通過采用HPLC測定其含量，結(jié)果表明所有樣品中雙酯型烏頭類生物堿總量均低于擬定限度。骨刺片處方中含有附片、制川烏、制草烏和馬錢子粉4種毒性飲片，一方面通過采用LC-MS/MS測定雙酯型烏頭類生物堿含量，所有樣品測定結(jié)果均符合擬定限度；另一方面，以士的寧和馬錢子堿為指標成分采用HPLC 考察馬錢子粉，測定結(jié)果均低于擬定限度要求。雷公藤多苷片是雷公藤去皮根部提取物經(jīng)柱色譜凈化后得到的粉末制成的片劑，其顯著特點為活性和毒性并存，安全窗口窄?，F(xiàn)行標準以雷公藤甲素為其毒性指標成分，規(guī)定每片雷公藤多苷片中雷公藤甲素含量不得超過10 μg，結(jié)果所有樣品均符合規(guī)定。

此外，對于內(nèi)源性毒性成分安全性還開展了基于體外細胞毒性、斑馬魚模式動物的相關(guān)探索與研究［10-11］。雷公藤多苷片以RAW267.4細胞和HepaRG細胞為模型，從細胞存活率、生化指標及細胞凋亡等方面評價了雷公藤多苷片的毒性，結(jié)合抗炎和免疫抑制活性細胞實驗結(jié)果表明，各企業(yè)樣品活性和毒性差異較大，但活性和毒性呈現(xiàn)正相關(guān)，活性強的樣品毒性也強。同時雷公藤多苷片的安全窗口窄，起效劑量、最大無毒劑量和高毒劑量很接近，說明制劑在發(fā)揮作用的同時可能會帶來不良反應(yīng)。還采用斑馬魚胚胎對骨刺片等品種進行了急性毒性實驗研究，結(jié)果表明測試樣品均主要表現(xiàn)為高質(zhì)量濃度下的致死作用和低質(zhì)量濃度下的發(fā)育滯后。分析還顯示，樣品急性毒性與其中士的寧含量呈正相關(guān)，但由于制劑所含成分種類復(fù)雜多樣，影響斑馬魚胚胎發(fā)育的具體成分還有待進一步研究。

上述研究結(jié)果表明，內(nèi)源性毒性成分整體安全性風險相對較低，但由于這些成分的特殊性，應(yīng)繼續(xù)加強相關(guān)質(zhì)量控制，制訂合理限度。同時應(yīng)進一步對其毒性成分進行深入的體內(nèi)外毒性相關(guān)研究，以更好地保障用藥安全性。

3.1.6 其他 鑒于紅花注射液、生脈注射液和痰熱清注射液3 個中藥注射劑品種特殊的給藥形式，重點對其所含金屬離子（鉀、鈉、鈣離子）、滲透壓、大分子、聚山梨酯-80、異常毒性、溶血與凝集、過敏反應(yīng)等安全性相關(guān)因素進行考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅花注射液部分樣品鉀離子含量較高；生脈注射液部分樣品聚山梨酯-80超量使用，個別企業(yè)產(chǎn)品滲透壓值偏高。

活血止痛制劑、冠脈寧制劑和牛黃清胃丸等7個品種處方中含有冰片，由于冰片在合成或儲存過程中均可產(chǎn)生樟腦，樟腦具有一定毒性，《中國藥典》2010年版、2015年版和2020年版中規(guī)定冰片中含樟腦不得超過0.50%。上述制劑均采用氣相色譜法（GC）對樟腦進行檢查，結(jié)果部分冠脈寧制劑、活血止痛制劑和牛黃清胃丸樣品中存在樟腦超限的問題。

采用光釋光法對活血止痛制劑、牛黃消炎片和跌打活血散等7 個品種開展了輻照殘留考察，結(jié)果各品種均存在部分批次高劑量輻照的問題。

還分別對活血止痛制劑與雷公藤多苷片塑化劑和殘留溶劑進行考察，活血止痛制劑個別批次樣品囊殼中檢出少量鄰苯二甲酸二丁酯（DBP），但含量遠低于限度。雷公藤多苷片個別批次檢出乙醇、三氯甲烷超標的問題。

3.2 真實性相關(guān)

隨著國家藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管力度的不斷加大，當前市場上直接采用偽品替代正品使用的情況已得到有效遏制，但受經(jīng)濟利益驅(qū)使或同屬近緣種外觀性狀難以甄別導(dǎo)致?lián)絺螕诫s的現(xiàn)象還時有發(fā)生［1-6］。2008—2021 年18 個中成藥品種中涉及真實性考察的處方飲片主要有大黃、乳香、牛黃、骨碎補、三七、薄荷、鐵絲威靈仙、關(guān)黃柏等。

牛黃消炎片和牛黃清胃丸等4 個品種處方中含有大黃，鑒于市場上商品大黃中存在摻偽的問題，研究利用偽品大黃與正品大黃特征性成分的差異，以土大黃苷為指標，研究并建立了相應(yīng)的土大黃苷檢測方法，包括TLC、HPLC檢查方法及LC-MS/MS驗證方法。結(jié)果牛黃消炎片和跌打活血散均有部分樣品檢出土大黃苷，牛黃清胃丸、舒筋定痛片樣品均未檢出土大黃苷。

乳香、沒藥和血竭等樹脂類藥材為進口藥材，價格較貴。市場調(diào)查發(fā)現(xiàn)，乳香中常有用松香摻偽的現(xiàn)象，而松香主要含有松香酸，會對人體產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。因此，以松香酸為松香摻偽問題的檢查指標，采用TLC、HPLC檢查，并用LC-MS/MS進行驗證。國家藥品監(jiān)督管理局已批復(fù)了中國食品藥品檢定研究院提出的乳香補充檢驗方法和檢驗項目（批準件編號：2011005）?；钛雇粗苿?、西黃丸、冠脈寧制劑、舒筋定痛片均有部分樣品中檢出松香酸成分。

牛黃（天然牛黃）為牛科動物牛的膽結(jié)石，產(chǎn)量較低、藥源稀缺，屬名貴藥材。為緩解天然牛黃緊缺的問題，保證臨床用藥，自20 世紀60 年代起，我國陸續(xù)研制出人工牛黃、培植牛黃和體外培育牛黃，作為天然牛黃的代用品。原國家食品藥品監(jiān)督管理局在“關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知”（國食藥監(jiān)注〔2004〕21 號）［12］中，對牛黃的使用進行了嚴格規(guī)定：“對于國家藥品標準處方中含牛黃的臨床急重癥用藥品和國家藥品監(jiān)督管理部門批準的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃代替”。西黃丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸作為上述規(guī)定范圍內(nèi)的品種，處方中的牛黃可以采用天然牛黃或體外培育牛黃投料。采用TLC、HPLC 分析西黃丸游離膽酸、結(jié)合膽酸和膽紅素成分，結(jié)果除1 個企業(yè)部分樣品標識的體外培育牛黃中未檢出膽酸外，其余樣品中的牛黃均與產(chǎn)品包裝中牛黃標識類別一致。采用HPLC 分析牛黃鎮(zhèn)驚丸，根據(jù)牛黃膽酸與膽酸峰面積的比例，以及是否檢出豬去氧膽酸為判斷依據(jù)對牛黃及代用品進行鑒別，結(jié)果所用牛黃均與產(chǎn)品包裝中牛黃標識類別相同。此外，牛黃清胃丸處方含人工牛黃，經(jīng)測定膽酸和豬去氧膽酸含量，結(jié)果僅個別批次低于擬定限度。

骨碎補為水龍骨科植物槲蕨Drynaria fortunei（Kunze）J.Sm.的干燥根莖，是風濕病、骨關(guān)節(jié)病等病癥常用中藥。但由于近似種多、性狀相似、地方習用等原因，長期存在骨碎補摻偽使用的問題，而骨碎補與其混淆品的化學成分差異較大，摻偽使用將導(dǎo)致骨碎補及相關(guān)中成藥質(zhì)量不穩(wěn)定，影響用藥的安全性和有效性。利用橙皮、香櫞等與骨碎補特征性成分的差異，以橙皮苷和新橙皮苷為指標，研究并建立了三七傷藥片中橙皮苷和新橙皮苷的檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)個別批樣品中檢出橙皮苷或新橙皮苷，表明相關(guān)批次產(chǎn)品的骨碎補存在摻偽問題。采用LC-MS/MS分析舒筋定痛片，結(jié)果個別批次樣品中檢出新橙皮苷成分。

三七是五加科植物三七Panax notoginseng（Brurk.）F.H.Chen的干燥根和根莖。由于三七莖葉資源豐富、價格便宜，曾在國家藥品抽驗工作中發(fā)現(xiàn)某些企業(yè)存在以三七莖葉替代或部分替代三七投料的問題。因此，對處方中含有三七的活血止痛制劑、跌打活血散和骨刺片開展了三七莖葉摻偽研究。采用TLC、HPLC和聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）技術(shù)對跌打活血散中三七進行分析，結(jié)果均表明，個別批次樣品存在一定質(zhì)量問題?；钛雇粗苿┖凸谴唐瑯悠分芯礄z出三七莖葉指標性成分人參皂苷Rb3。

薄荷為常用中藥材，是唇形科植物薄荷Mentha haplocalyxBriq.的干燥地上部分，具有疏散風熱、清利頭目等作用。其同屬植物留蘭香M.spicataLinn.作為蔬菜和香料作物，在我國也有廣泛種植，是薄荷的一個常見偽品。兩者在化學成分上有一定的區(qū)別，香芹酮是留蘭香中的專屬性成分，可通過鑒別香芹酮判斷薄荷中是否混有留蘭香。采用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）對牛黃鎮(zhèn)驚丸和牛黃清胃丸進行檢查，結(jié)果部分牛黃鎮(zhèn)驚丸樣品檢出香芹酮。牛黃清胃丸部分樣品中檢出微量香芹酮，峰面積低于擬定限度，整體表明制劑中使用的薄荷原料摻偽留蘭香的問題較小。

《中國藥典》2020 年版（四部）“成方制劑中本版藥典未收載的藥材和飲片”中規(guī)定，鐵絲威靈仙為百合科植物短梗菝葜Smilax scobinicaulisC.H.Wright、鞘柄菝葜S.stansMaxim.或華東菝葜S.sioboldMiq.的干燥根及根莖。由于鐵絲威靈仙藥材產(chǎn)量較少等原因，可能存在以產(chǎn)量更高的威靈仙進行摻偽使用的問題。鐵絲威靈仙與威靈仙分屬百合科和毛茛科植物，化學成分差異較大，摻偽使用將導(dǎo)致鐵絲威靈仙及相關(guān)中成藥質(zhì)量不穩(wěn)定，影響用藥的安全性和有效性。因此，建立了以威靈仙偽品齊墩果酸為指標性成分的心腦靜片HPLC 研究，結(jié)果所有樣品均未檢出齊墩果酸。

黃柏、關(guān)黃柏分別為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinenseSchneid.和黃檗P.amurenseRupr.的干燥樹皮。長期以來黃柏的價格高于關(guān)黃柏，且因其化學成分相似，市場上常有關(guān)黃柏冒充黃柏的情況。研究顯示，黃柏和關(guān)黃柏中均含有巴馬汀和小檗堿，但兩者峰面積比值差別顯著，黃柏中巴馬汀與小檗堿峰面積比值為0～0.026，關(guān)黃柏中巴馬汀與小檗堿峰面積比值為0.175～0.897［1］。采用HPLC測定心腦靜片中上述2個成分峰面積的比值，為0.001 9～0.017 6，結(jié)果符合文獻結(jié)論［1］，未發(fā)現(xiàn)關(guān)黃柏摻偽問題。

牛黃鎮(zhèn)靜丸中含有全蝎和僵蠶（炒）2味中藥，針對動物源性DNA的COⅠ基因采用PCR技術(shù)建立專屬性鑒別方法，結(jié)果所有樣品均可檢出全蝎和僵蠶。

此外，各品種輔料相關(guān)的真實性考察主要涉及蜂蜜，通常煉蜜作為相關(guān)品種賦形劑，處方占比高，但由于蜂蜜存在摻加蔗糖、轉(zhuǎn)化糖（果糖和葡萄糖）或使用飴糖（主要成分為麥芽糖）的情況，鑒于此，研究建立了六味地黃丸（大蜜丸）中蔗糖、葡萄糖、果糖和麥芽糖的含量測定方法，結(jié)果部分樣品批次存在添加蔗糖或使用飴糖的問題。

綜合真實性研究結(jié)果，以近似種或含相同成分的中藥替代或摻偽處方中藥投料的現(xiàn)象時有發(fā)生，如樹脂類中藥摻松香問題，薄荷摻或混有留蘭香等問題。應(yīng)加強這方面的監(jiān)管力度，盡快研究建立補充檢驗方法。

3.3 有效性

中成藥處方不同，成分復(fù)雜多樣，以單一或某幾個指標成分往往難以全面評價藥品質(zhì)量，特別是對于標準未涉及藥味的質(zhì)量評價。針對這一問題，有效性的考察旨在實現(xiàn)處方中多數(shù)藥味的鑒別與分析，方法主要涉及TLC與多指標成分含量測定［超高效液相色譜/高效液相色譜-紫外/蒸發(fā)光散射檢測器法（UHPLC/HPLC-UV/ELSD）、GC-MS/MS 和LC-MS/MS］［13-16］。TLC 考察結(jié)果表明，相關(guān)藥味主要成分斑點均能檢出，但不同企業(yè)有的樣品薄層斑點的顏色深淺、大小不同，反映出企業(yè)間產(chǎn)品質(zhì)量存在一定差異，如活血止痛制劑中當歸、乳香和冰片的TLC鑒別，牛黃清心丸（局方）中冰片、人參、白芍和甘草的TLC 鑒別，牛黃清胃丸中人工牛黃、大黃和冰片的薄層鑒別等。個別品種部分批次存在部分藥味未檢出的情況，如骨刺片中桂枝和威靈仙的TLC 鑒別。多指標成分含量測定結(jié)果顯示，各品種檢測指標不同，企業(yè)間樣品測定值存在較大差異，個別批次存在個別指標成分含量異常偏低，甚至未檢出的情況，如個別企業(yè)骨刺片產(chǎn)品中芍藥苷、柚皮苷和延胡索乙素等指標性成分存在含量極低或未檢出的情況，表明白芍、骨碎補和延胡索等飲片原料可能存在質(zhì)量和/或投料等方面的問題。需要特別指出的是，對于有效性的研究還進行了一些有益嘗試，如基于能被吸收的成分才是有效成分的理念，采用動物模型開展了舒筋定痛片和心腦靜片體內(nèi)吸收成分的研究，為有效性控制提供了數(shù)據(jù)支持。此外，以脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的RAW267.4細胞為模型，從一氧化氮（NO）和分化抗原簇86（CD86）的表達等評價雷公藤多苷片抗炎和免疫抑制活性。這些方法都為今后中成藥的質(zhì)量評價進行了開拓性研究。以上研究表明，有效性問題主要表現(xiàn)在原料藥的投料質(zhì)量和投料量方面，這些都是影響中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

3.4 均一性

中成藥質(zhì)量均一性的考察與評價主要采用指紋圖譜技術(shù)（UHPLC/HPLC-UV/ELSD 和GC）［17-19］。綜合18個中成藥品種質(zhì)量分析報告，除應(yīng)用“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)”（2004A 版、2012A 版）計算相似度外，還結(jié)合對照藥材和/或?qū)φ掌繁葘癓C-MS/MS 對色譜峰進行藥味歸屬和/或成分指認。各品種相似度研究結(jié)果表明，部分品種除個別企業(yè)批次外，整體相似度較高，提示不同企業(yè)間樣品整體質(zhì)量相對穩(wěn)定，如痰熱清注射液、牛黃鎮(zhèn)驚丸、牛黃清胃丸和心腦靜片等；多數(shù)品種不同企業(yè)間樣品相似度存在一定差異，同一企業(yè)內(nèi)產(chǎn)品間相似度高，可能是生產(chǎn)工藝不統(tǒng)一等因素所致，如冠脈寧制劑、牛黃清心丸（局方）和雷公藤多苷片等；個別品種存在個別企業(yè)內(nèi)部產(chǎn)品批次間相似度差異較大，不同企業(yè)間產(chǎn)品相似度波動更大的情況，表明中成藥質(zhì)量除受飲片投料影響外，還應(yīng)注意工藝問題，只有合理、穩(wěn)定的工藝才能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一的中成藥。

4 中成藥國家藥品抽檢工作亮點

4.1 標準完善與提高

一些中成藥品種由于受歷史客觀因素等的限制，標準存在不完善或不夠統(tǒng)一的情況，通過上述18個中成藥品種國家藥品評價抽檢工作，大大促進了部分相關(guān)品種質(zhì)量標準的統(tǒng)一與完善，針對各品種均擬定了相關(guān)標準修訂草案，針對部分品種擬定相關(guān)檢查項補充檢驗方法。目前，已獲批補充檢驗方法5項，包括牛黃消炎片中土大黃苷檢查項補充檢驗方法（批準件編號：2014001）、冠脈寧片中蘇丹紅Ⅰ和蘇丹紅Ⅳ檢查項補充檢驗方法（批準件編號：2014002）、跌打活血散中金橙Ⅱ檢查項補充檢驗方法（批準件編號：2014005）、牛黃消炎片中孔雀石綠檢查項補充檢驗方法（批準件編號：2014006）、舒筋定痛片中松香酸檢查項補充檢驗方法（批準件編號：BJY202201）。上述標準完善相關(guān)工作成果為問題樣品的研判處理提供了強有力的技術(shù)支持，并為藥品監(jiān)督管理部門提供了堅實的執(zhí)法依據(jù)。

4.2 中成藥質(zhì)量評價創(chuàng)新模式——中藥對照制劑

綜合歷年國家藥品抽檢結(jié)果，標準檢驗合格率高，而探索性研究能發(fā)現(xiàn)諸多質(zhì)量問題，提示現(xiàn)有質(zhì)量控制在反映藥品質(zhì)量優(yōu)劣方面存在較大局限性。近年來，借助國家藥品評價抽檢平臺，本課題組也在不斷嘗試引入更加契合中成藥特點、真實全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的創(chuàng)新評價模式。因此，以牛黃清胃丸為研究對象，首次引入中藥對照制劑這一新的中藥標準物質(zhì)形式及等級標準的概念［20］，以中藥飲片和制劑的風險為導(dǎo)向，對產(chǎn)品安全性、真實性、有效性、均一性和穩(wěn)定性等方面開展深入研究，實現(xiàn)產(chǎn)品全處方控制的同時，對市場流通藥品進行全面的質(zhì)量評價與比對，為中成藥質(zhì)量控制與評價模式的創(chuàng)新與發(fā)展做出了積極表率。

4.3 基于體內(nèi)外活性/毒性的安全性與有效性研究

中藥安全性與有效性的研究與質(zhì)量控制一直備受關(guān)注，長期以來的唯成分論局限性日益凸顯。鑒于此，近年來本課題組選擇舒筋定痛片等品種，分別進行了基于體內(nèi)吸收的有效成分的研究、基于斑馬魚模式動物的急性毒性研究及細胞活性與毒性的測試研究等有效性和安全性研究，為中成藥的質(zhì)量評價做了有益探索與嘗試。

5 中成藥國家藥品抽檢工作思考與建議

5.1 標準制訂、修訂

國家藥品抽檢工作是基于全國范圍內(nèi)的廣泛抽樣，樣品代表性好。同時，探索性研究針對標準檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的問題，進行了進一步有關(guān)安全性、有效性、均一性的深入研究，包括方法的建立與優(yōu)化、方法學驗證等，積累了龐大的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，與標準制訂、修訂工作緊密相關(guān)。因此，建議進一步搭建國家藥品抽檢與標準提高之間的快速通道，更好地將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用，促進標準提升。

5.2 專項治理

綜合18 個中成藥品種的質(zhì)量分析報告，可以歸納出一些共性問題，如重金屬與有害元素、摻偽、染色等，這些問題主要來源于中藥飲片。因此，建議以專項研究形式對重點問題/中藥飲片進行延續(xù)性研究，有利于以點帶面地解決相關(guān)問題。只有源頭上保證藥材、飲片質(zhì)量，同時結(jié)合嚴格的生產(chǎn)過程控制，才能切實保證中成藥質(zhì)量的安全與有效。

5.3 監(jiān)管措施

中成藥質(zhì)量直接關(guān)系到人們用藥的安全性與有效性。近年來，受中藥資源緊缺等因素影響，中藥出現(xiàn)了一些摻偽使假、偷工減料等問題，既影響到中成藥的質(zhì)量，也給國家藥品監(jiān)督管理部門提出了挑戰(zhàn)。從歷年中成藥國家藥品抽檢工作報告分析，一些非法染色、部分藥材摻偽使假問題，隨著國家監(jiān)管力度的不斷加大，已然取得良好的治理效果，但個別質(zhì)量問題還較為突出，仍需重視［1-6］。藥品監(jiān)督管理部門對于國家藥品評價抽檢工作中發(fā)現(xiàn)的問題樣品都及時組織研判，一經(jīng)查實，及時處理。今后對于可能出現(xiàn)的藥品質(zhì)量問題，除國家藥品監(jiān)督管理部門實行有效的監(jiān)管之外，還要充分發(fā)揮生產(chǎn)者的主體責任，共同推進中成藥質(zhì)量的不斷提高，更好地保障人們用藥安全與有效。