程龍慧，任瓊瓊，肖 培，張 彬，朱艷俠，王 勝

(安徽省婦幼保健院 1. 醫(yī)院感染管理處； 2. 檢驗(yàn)科； 3. 科教處，安徽 合肥 230001)

細(xì)菌耐藥已成為威脅人類健康最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。耐藥性變化或已成為細(xì)菌變異的自然過(guò)程之一，隨著時(shí)間的推移，細(xì)菌不斷發(fā)展出抵抗、逃避或保持對(duì)多種類抗菌藥物抵抗機(jī)制[1]。細(xì)菌耐藥率的增加不僅會(huì)引起更高的疾病發(fā)病率和死亡率，而且會(huì)導(dǎo)致更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更高的治療費(fèi)用[2-3]。研究[4]表明，我國(guó)每年約27.45%的住院患者發(fā)生耐藥菌感染或定植，其中15.77%為多重耐藥菌，2017年我國(guó)因細(xì)菌耐藥性造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為770億美元，占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的0.37%，其中570億美元與多重耐藥菌有關(guān)。目前，世界各國(guó)主要通過(guò)對(duì)細(xì)菌耐藥情況進(jìn)行長(zhǎng)期、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)和分析，不斷提升對(duì)細(xì)菌耐藥性變遷的預(yù)警能力，并有針對(duì)性的加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等各領(lǐng)域抗菌藥物使用的監(jiān)管與指導(dǎo)，從而遏制細(xì)菌耐藥率不斷升高的現(xiàn)象[5]。世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為加強(qiáng)抗菌藥物管理及細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)是做好多重耐藥菌防控的重要途徑[6-7]，我國(guó)已建立較為完善的從國(guó)家、各省份到各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，以充分掌握細(xì)菌耐藥性的流行規(guī)律和傳播特征，從監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)看，我國(guó)細(xì)菌耐藥率仍然保持較高水平，細(xì)菌耐藥防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻[8-9]。

為充分掌握細(xì)菌耐藥性流行傳播的系統(tǒng)規(guī)律和動(dòng)態(tài)特征，定量分析是非常實(shí)用的方法，即通過(guò)構(gòu)建反映細(xì)菌耐藥性動(dòng)態(tài)特征的數(shù)學(xué)模型，對(duì)動(dòng)態(tài)特征進(jìn)行分析、總結(jié)，并對(duì)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而尋求預(yù)防和控制耐藥細(xì)菌傳播的最佳策略。由于本次研究是基于我國(guó)2014—2020年全國(guó)多重耐藥菌監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，具有時(shí)間序列性、樣本量小、建模信息少等特點(diǎn)，傳統(tǒng)的建模方法很難達(dá)到較好的預(yù)測(cè)效果，相比之下，灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型可能是一種有效的替代方法，GM(1,1)模型是灰色系統(tǒng)理論中最主要的單變量預(yù)測(cè)模型，是研究小數(shù)據(jù)、信息貧乏的不確定性問(wèn)題的有效途徑，可以對(duì)含有時(shí)間序列的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)和掌握事物發(fā)展的規(guī)律，對(duì)未來(lái)的狀態(tài)做出科學(xué)的定量預(yù)測(cè)，具有較高的預(yù)測(cè)精度[10]，已廣泛應(yīng)用于自然科學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)等各個(gè)領(lǐng)域。本研究主要通過(guò)構(gòu)建灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型對(duì)我國(guó)幾種常見(jiàn)細(xì)菌的耐藥率進(jìn)行預(yù)測(cè)，并進(jìn)一步分析細(xì)菌耐藥特征的變化趨勢(shì)，為完善細(xì)菌耐藥防控措施提供一定的數(shù)據(jù)支持，同時(shí)也將灰色預(yù)測(cè)模型介紹到醫(yī)院感染防控領(lǐng)域，為醫(yī)院感染防控提供一種可供選擇的定量分析方法。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)源自全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CARSS，http://www.carss.cn/)，該平臺(tái)由國(guó)家衛(wèi)生健康委組建，1 000多所成員單位，數(shù)據(jù)上報(bào)率超過(guò)99%。各成員單位所有革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的臨床分離株均采用統(tǒng)一方案進(jìn)行收集和測(cè)定，根據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、可信度高。本次研究主要選取2014—2020年各年度全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告(簡(jiǎn)要版)中總體耐藥率或檢出率較高的幾種細(xì)菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)和鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)、耐第三代頭孢菌素的大腸埃希菌(3GCR-E.coli)和肺炎克雷伯菌(3GCR-KP)等進(jìn)行分析預(yù)測(cè)。

1.2 研究方法 本研究通過(guò)對(duì)2014—2018年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告中MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP等細(xì)菌耐藥率數(shù)據(jù)構(gòu)建灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型，并用后驗(yàn)差比C值和小誤差概率P值評(píng)估模型精度，用相對(duì)誤差和級(jí)比偏差評(píng)估模型擬合效果。用2019—2020年耐藥率數(shù)據(jù)驗(yàn)證GM(1,1)模型的預(yù)測(cè)效果。最終根據(jù)所建模型對(duì)2021—2023年MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli和3GCR-KP等5種細(xì)菌的耐藥率進(jìn)行預(yù)測(cè)，并基于預(yù)測(cè)結(jié)果分析細(xì)菌耐藥率變化趨勢(shì)。應(yīng)用SPSS au在線分析軟件進(jìn)行模型建立、預(yù)測(cè)和擬合精度檢驗(yàn)。

1.3 灰色預(yù)測(cè)模型的建立與計(jì)算方法 GM(1,1)模型主要是對(duì)原始數(shù)據(jù)作數(shù)據(jù)處理，對(duì)生成新的數(shù)據(jù)序列構(gòu)建微分方程模型，獲得微分方程的時(shí)間相應(yīng)函數(shù)，再一次累減過(guò)程計(jì)算，最終獲得原始序列模擬值。具體建模過(guò)程如下[11]：

(1)假設(shè)原始序列：X(0)={x(0)(1),x(0)(2),…x(0)(n)}，x(0)(k)≥0，k=1,2,…,n。

(4)利用最小二乘法對(duì)a,b進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，獲得

1.4 模型擬合效果評(píng)價(jià) 為檢驗(yàn)GM(1,1)模型的可靠性和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，需要對(duì)該模型進(jìn)行擬合效果檢驗(yàn)，若模型擬合度高，則可以認(rèn)為模型預(yù)測(cè)誤差小，模型可用于外推。若兩者擬合度低，需對(duì)原始數(shù)據(jù)通過(guò)平移轉(zhuǎn)換或殘差修正后重新建立預(yù)測(cè)模型。通?？筛鶕?jù)小誤差概率P值、后驗(yàn)差比C值以及殘差檢驗(yàn)判斷灰色預(yù)測(cè)模型的擬合效果，這些統(tǒng)計(jì)量在分析軟件中均可獲得。后驗(yàn)差比C值和小誤差概率P值常用于模型精度等級(jí)檢驗(yàn)，模型精度等級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。模型殘差檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合效果，主要指標(biāo)包括相對(duì)誤差和級(jí)比偏差，兩個(gè)指標(biāo)數(shù)值均越小越好，<0.1說(shuō)明達(dá)到較高要求，0.1～0.2可以認(rèn)為基本達(dá)到要求。

表1 灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型精度等級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Standards for precision grades of grey prediction GM (1,1) model

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測(cè)模型 分別對(duì)MRSA檢出率以及CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP檢出率時(shí)間序列數(shù)據(jù)構(gòu)建微分方程模型，通過(guò)計(jì)算可獲得每個(gè)模型的發(fā)展系數(shù)-a和灰作用量b的參數(shù)估計(jì)值，見(jiàn)表2，并最終獲得5個(gè)GM(1,1)模型的回歸方程分別為：

MRSA灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-7.261e-0.050 7k+7.621

CRPA灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-4.606e-0.050 8k+4.862

CRAB灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-27.808e-0.021 7k+28.378

3GCR-E.coli灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-16.275e-0.036 8k+16.872

3GCR-KP灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-9.057e-0.040 8k+9.426

表2 GM(1,1)模型參數(shù)估計(jì)值和預(yù)測(cè)精度檢驗(yàn)Table 2 Parameter estimation value and prediction precision test of GM (1,1) model

2.2 5種細(xì)菌耐藥率GM(1,1)預(yù)測(cè)模型擬合效果 根據(jù)表1模型精度判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP等5種細(xì)菌耐藥率建立的GM(1,1)模型，其擬合精度等級(jí)均較高，具體各模型的后驗(yàn)差比C值和小誤差概率P值見(jiàn)表2。由表3可見(jiàn)，所有模型的相對(duì)誤差值和級(jí)比偏差均<0.1，說(shuō)明所有預(yù)測(cè)模型均有較高的擬合效果。

表3 5種細(xì)菌耐藥率GM(1,1)預(yù)測(cè)模型殘差檢驗(yàn)結(jié)果Table 3 Residual test results of GM (1,1) prediction models for drug resistance rates of five types of bacteria

2.3 根據(jù)模型對(duì)細(xì)菌耐藥率進(jìn)行預(yù)測(cè) 根據(jù)建立的灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型，可計(jì)算2019—2023年各多重耐藥菌的耐藥率預(yù)測(cè)值，見(jiàn)表4。除2020年3GCR-E.coli耐藥率預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的絕對(duì)誤差為2.7%以外，其他4種細(xì)菌2019、2020年耐藥率預(yù)測(cè)絕對(duì)誤差均在2%以內(nèi)，部分預(yù)測(cè)誤差可控制在1%以內(nèi)。可以認(rèn)為本研究建立的所有GM(1,1)模型預(yù)測(cè)誤差均較小，模型可用于外推預(yù)測(cè)。結(jié)合圖1可見(jiàn)，總體上2014—2023年，我國(guó)MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP 5種多重耐藥菌的耐藥率呈下降趨勢(shì)，根據(jù)預(yù)測(cè)2023年其耐藥率分別可降低至23.9%、15.2%、50.2%、43.8%、26.1%。

表4 GM(1,1)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)的各多重耐藥菌耐藥率及實(shí)際耐藥率(%)Table 4 Drug resistant rates and actual resistant rates of MDRO5 predicted with GM (1,1) prediction models(%)

注：A為MRSA；B為CRAB；C為CRPA；D為3GCR-E.coli；E為3GCR-KP。圖1 5種細(xì)菌耐藥率模型擬合及預(yù)測(cè)效果圖Figure 1 Fitting and prediction effectiveness of drug resistance rate models for 5 types of bacteria

3 討論

細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)仍然是受細(xì)菌耐藥威脅最嚴(yán)重的國(guó)家之一，細(xì)菌耐藥性依然高水平流行。但是，通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)，總體上我國(guó)細(xì)菌耐藥性呈現(xiàn)不斷降低的趨勢(shì)，MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP耐藥率分別從2014年的36.0%、25.6%、57.0%、59.7%、36.9%降低至2020年的29.4%、18.3%、53.7%、51.6%、31.1%。同時(shí)根據(jù)本研究預(yù)測(cè)，到2023年上述5種耐藥菌的耐藥率可分別降至23.9%、15.2%、50.2%、43.8%、26.1%，說(shuō)明經(jīng)過(guò)多年努力，我國(guó)在細(xì)菌耐藥性防控方面成效顯著。這種下降趨勢(shì)可能與以下方面有關(guān)：其一，各級(jí)政府部門對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等領(lǐng)域抗菌藥物的生產(chǎn)、流通、應(yīng)用等各個(gè)環(huán)節(jié)持續(xù)強(qiáng)化監(jiān)督管理。其次，我國(guó)建立完善的國(guó)家層面、省級(jí)層面和醫(yī)療機(jī)構(gòu)層面的三級(jí)感染監(jiān)測(cè)控制體系，逐步實(shí)現(xiàn)全國(guó)范圍內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染前瞻性目標(biāo)監(jiān)測(cè)，不斷規(guī)范抗菌藥物的合理使用，如2019年國(guó)家衛(wèi)生健康委《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染預(yù)防與控制工作的通知》，明確規(guī)定逐步實(shí)現(xiàn)全國(guó)范圍內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染前瞻性目標(biāo)監(jiān)測(cè)，并通過(guò)動(dòng)態(tài)分析感染病原菌菌譜和耐藥趨勢(shì)變化，規(guī)范抗菌藥物的合理使用等。第三，醫(yī)院層面細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)的全面建設(shè)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室對(duì)細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)能力和藥敏鑒定水平不斷提升，能夠?yàn)榕R床醫(yī)生合理選擇治療方案和抗感染策略起到重要保障作用[12-13]。

雖然通過(guò)模型預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)我國(guó)多種細(xì)菌耐藥性有不斷下降的趨勢(shì)，但必須清醒的認(rèn)識(shí)到我國(guó)的細(xì)菌耐藥性仍處于高位流行的水平，中國(guó)仍然是抗菌藥物消費(fèi)大國(guó)，與國(guó)外相比，抗菌藥物的可及性和銷售量依然較高，關(guān)于抗菌藥物使用的循證依據(jù)尚未完全被衛(wèi)生專業(yè)人員廣泛接受等事實(shí)[8]。其次在臨床抗菌藥物的管理方面仍然局限于臨床教育、行政命令和監(jiān)督檢查為主，需要進(jìn)一步探索適當(dāng)?shù)募?lì)措施，以達(dá)到長(zhǎng)期、有效、可持續(xù)性改善抗菌藥物管理現(xiàn)狀的目標(biāo)[14]。

時(shí)間序列預(yù)測(cè)是指利用前期的數(shù)據(jù)信息預(yù)測(cè)系統(tǒng)未來(lái)值的過(guò)程，文獻(xiàn)中常用的基于統(tǒng)計(jì)模型和人工智能方法的時(shí)間序列分析對(duì)于非線性問(wèn)題的預(yù)測(cè)并不準(zhǔn)確，更重要的是它們需要大量的訓(xùn)練樣本來(lái)提供信息從而構(gòu)建模型，無(wú)法用于對(duì)小樣本、貧信息數(shù)據(jù)的建模[15]，而灰色系統(tǒng)理論的建模優(yōu)勢(shì)正好彌補(bǔ)了此缺陷，GM(1,1)是灰色系統(tǒng)中最基本的預(yù)測(cè)模型，是灰色系統(tǒng)理論體系中的最重要方法之一，其模型表達(dá)方式為一階方程和單變量，可以對(duì)含有時(shí)間序列的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，該模型對(duì)樣本含量和概率分布無(wú)嚴(yán)格要求[16]，因此在對(duì)建模信息少、樣本量小的數(shù)據(jù)序列進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，具有較高的應(yīng)用價(jià)值[17]。在本研究中，針對(duì)2014—2020年細(xì)菌耐藥率的時(shí)間序列，已知的僅為耐藥率和時(shí)間，其他影響因素的信息依然未知，顯然，灰色預(yù)測(cè)GM(1,1)模型是合適的。結(jié)果表明，本次建立的所有模型其精度等級(jí)和擬合效果均較好，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)耐藥率，說(shuō)明建立的GM(1,1)模型在實(shí)踐中是可信、有效的，能夠?yàn)楦骷?jí)衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)及時(shí)研判細(xì)菌耐藥分布情況和流行趨勢(shì)，為及時(shí)調(diào)整防控策略和干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)支持,同時(shí)衛(wèi)生管理人員和醫(yī)務(wù)工作者還能夠根據(jù)最新的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及時(shí)更新預(yù)測(cè)模型，以便進(jìn)行長(zhǎng)期分析與預(yù)測(cè)。

本文介紹的GM(1,1)模型作為一種實(shí)用的決策工具，在國(guó)內(nèi)外醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用，如在傳染病防控、慢性病管理、職業(yè)健康管理、流行病學(xué)研究等方面均有文獻(xiàn)報(bào)道[18-21]。同時(shí)，該模型在醫(yī)院感染防控方面，如對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)各類醫(yī)院感染發(fā)生率、多重耐藥菌感染率、手衛(wèi)生依從率以及醫(yī)療廢物管理等預(yù)測(cè)和高風(fēng)險(xiǎn)因素探索等方面或亦有重要價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。