韓才均，李文浩，吳政燮，金 星，張洪江△

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.感染科，吉林延邊 133000

腹水是失代償期肝硬化患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥。住院肝硬化患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)的流行率為10%～15%，1年病死率為34%[1]。肝硬化管理指南推薦SBP患者應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，并根據(jù)治療期間腹水多核細(xì)胞(PMNL)的相對(duì)變化評(píng)估療效[2]，然而腹腔穿刺術(shù)因其侵入性，臨床應(yīng)用受限[3]。

目前，SBP的經(jīng)驗(yàn)性抗感染療效評(píng)價(jià)主要依據(jù)炎癥標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)[4]。由于終末期肝病患者肝臟功能減退及免疫功能紊亂，引起肝臟合成的炎癥反應(yīng)蛋白減少[5]，而臨床表現(xiàn)缺乏特異性，這使得早期評(píng)估抗感染療效面臨挑戰(zhàn)。有研究報(bào)道外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、淋巴細(xì)胞與單核淋巴細(xì)胞比值(LMR)和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)可以反映機(jī)體炎癥反應(yīng)水平[6-8]。本研究旨在探討NLR、LMR和PNI在SBP抗感染治療中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性隊(duì)列研究方法，選擇2017年1月至2021年1月本院收治的肝硬化腹水患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為SBP，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》(以下簡(jiǎn)稱指南)[9]；(2)患者年齡>18～<80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非門脈高壓引起的腹水；(2)繼發(fā)性腹膜炎和腹膜透析相關(guān)腹膜炎；(3)合并惡性腫瘤或其他明顯影響生命活動(dòng)的基礎(chǔ)疾病;(4)不能接受腹腔穿刺術(shù)的患者；(5)病歷資料不完整。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核和批準(zhǔn)[(2020)倫審字(211)]。

1.2方法 患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均從病歷資料中獲得。根據(jù)抗感染48 h期間的腹水PMNL相對(duì)變化評(píng)估療效，若PMNL下降幅度超過(guò)25%，判斷治療有效，否則定義為無(wú)效[2]，并依此將患者分為治療有效組和無(wú)效組。根據(jù)外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)分別計(jì)算NLR和LMR，PNI=清蛋白(g/L) + 5×外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)[8]。研究參數(shù)相對(duì)變化=(治療后-治療前)/治療前×100%,PMNL、NLR和LMR的動(dòng)態(tài)變化率分別用PMNL%、NLR%和LMR%表示。研究人群均給予營(yíng)養(yǎng)支持、抗病毒治療、靜脈輸注白蛋白和血漿、并發(fā)癥治療等規(guī)范化治療。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 研究共納入102例合并SBP的肝硬化腹水患者，平均年齡(55.5±11.1)歲，男71例、女31例。腹水分級(jí)輕度17例、中度47例和重度38例。根據(jù)抗感染治療效果，有效組70例，無(wú)效組32例，治療有效率為68.6%。與有效組相比，無(wú)效組患者基線血清BUN水平明顯升高(P=0.002)，PNI水平降低(P=0.002)，入院時(shí)合并消化道出血的無(wú)效組患者比例明顯高于有效組(P=0.023)。此外，兩組患者基線NLR和LMR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但抗感染治療2 d后，無(wú)效組患者的NLR明顯高于有效組(P=0.001)，LMR和PNI則低于有效組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 研究人群基本特征或n/n或M(P25,P75)]

續(xù)表1 研究人群基本特征或n/n或M(P25,P75)]

組別nLMR基線治療2 d后NLR基線治療2 d后PNI基線治療2 d后有效組701.1(0.8,1.5)1.4(0.9,1.9)6.4(4.9,9.8)4.8(3.5,7.4)33.7±4.336.1±4.9無(wú)效組321.1(0.9,1.4)1.1(0.7,1.5)7.7(5.5,12.2)7.3(5.1,11.3)30.9±3.432.0±4.4t或χ2或Z-0.0612.983-1.349-3.4333.2245.159P0.9570.0070.1770.0010.002<0.001

2.2兩組LMR%和NLR%比較 根據(jù)抗感染治療前后LMR和NLR水平，計(jì)算治療期間LMR和NLR動(dòng)態(tài)變化率。如圖1所示，與無(wú)效組相比，有效組患者的LMR%較高[49.9%(7.1%,110.9%)vs.-27.6%(-58.5%,41.6%)，P<0.001]，NLR%較低[-24.0%(-44.8%,4.6%)vs.40.4%(-23.1%,74.0%)，P<0.001]。

圖1 抗感染治療期間兩組患者LMR%和NLR%比較

2.3腹水中PMNL%與NLR%和LMR%的相關(guān)性分析 采用Spearman相關(guān)分析治療期間NLR%和LMR%與腹水中PMNL%的相關(guān)性，結(jié)果顯示，PMNL%與LMR%呈負(fù)相關(guān)(r=-0.429，P<0.001)，與NLR%呈正相關(guān)(r=0.484，P<0.001)。見(jiàn)圖2。

圖2 治療期間腹水PMNL%與NLR%和LMR%的相關(guān)性分析

2.4比較LMR、NLR和PNI判斷療效的效能 ROC曲線分析表明，抗感染治療后LMR、NLR和PNI判斷療效的AUC分別為0.692、0.669和0.685，臨界值分別為1.51、7.44和35.2。而LMR%和NLR%也表現(xiàn)出較高的判斷效能，AUC分別為0.751和0.785，臨界值分別為-6.7%和12.5%。LMR%聯(lián)合NLR%判斷抗感染療效的AUC為0.834，此時(shí)靈敏度為90.2%，特異度為65.1%。見(jiàn)表2。

本研究中80.9%SBP患者在治療期間輸注人血白蛋白及血漿制品，輸注人血白蛋白的平均劑量約為0.3 g/(kg·d)，所以治療期間的PNI受到多種因素影響。

2.5抗感染療效的影響因素分析 根據(jù)ROC曲線分析中的最大約登指數(shù)對(duì)102例SBP患者的連續(xù)變量評(píng)估為二分預(yù)測(cè)變量，依據(jù)表2中最佳臨界值對(duì)全部研究人群分層，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示基線PNI≤33.1、有消化道出血、治療2 d后PNI≤35.2和治療2 d后LMR≤1.51均是抗感染療效不佳的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 各指標(biāo)判斷抗感染療效的性能

表3 抗感染療效影響因素的多變量分析

3 討 論

SBP是失代償期肝硬化患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。在這項(xiàng)針對(duì)102例SBP患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的研究中，治療有效率為68.6%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線PNI與抗感染療效相關(guān)，治療期間NLR和LMR相對(duì)變化對(duì)抗感染治療結(jié)局具有較高的預(yù)測(cè)能力。

SBP發(fā)病機(jī)制與腸道通透性增加，腸道內(nèi)細(xì)菌移位以及機(jī)體免疫功能紊亂相關(guān)[1]。指南推薦SBP患者可根據(jù)感染來(lái)源啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[2,9]，并依據(jù)治療期間腹水中PMNL相對(duì)變化評(píng)價(jià)療效[2]。既往研究證實(shí)抗菌藥物應(yīng)答反應(yīng)是決定疾病預(yù)后的重要因素[10]。因此，及早評(píng)估治療反應(yīng)有助于臨床對(duì)肝硬化患者的管理指導(dǎo)。本研究結(jié)果顯示治療期間腹水中PMNL%與NLR%和LMR%之間呈顯著相關(guān)，而且NLR升高和LMR減低與抗感染療效不佳有關(guān)，表明NLR和LMR能較準(zhǔn)確地評(píng)估抗感染療效。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞成分，中性粒細(xì)胞反映炎癥狀態(tài)，淋巴細(xì)胞代表免疫調(diào)節(jié)途徑，NLR可能反映全身炎癥反應(yīng)程度。此外，炎癥反應(yīng)可以觸發(fā)單核細(xì)胞從骨髓釋放到外周血以及誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為組織巨噬細(xì)胞，LMR可能反映持續(xù)性炎癥的存在[11]。本研究通過(guò)ROC曲線證實(shí)基于治療期間NLR%和LMR%建立的聯(lián)合模型能較準(zhǔn)確地評(píng)估抗感染療效(AUC=0.834)，具有較高的診斷效能。

失代償期肝硬化患者肝臟合成功能持續(xù)惡化，而ALB合成減少進(jìn)一步加劇腹水及SBP的進(jìn)展，通過(guò)血清白蛋白和全血淋巴細(xì)胞確定的PNI能同時(shí)反映營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)。因此，PNI作為保護(hù)性因素參與抗感染治療是完全可以理解的，本研究結(jié)果顯示基線PNI≤33.1是抗感染療效不佳的危險(xiǎn)因素。本研究中80.9%SBP患者在治療期間輸注人血白蛋白或者血漿制品，但在使用劑量和病程管理上低于指南標(biāo)準(zhǔn)[9]，這可能是治療期間兩組PNI水平仍存在顯著性差異的原因之一。另外，本研究發(fā)現(xiàn)血清尿素氮水平與治療結(jié)局相關(guān)，分析尿素氮水平升高可能與消化道出血和腎功能不全有關(guān)。

綜上所述，本研究表明PNI、NLR和LMR可作為預(yù)測(cè)和判斷抗感染療效的簡(jiǎn)單而有價(jià)值的標(biāo)志物，這有利于臨床對(duì)肝硬化SBP患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和管理。