蔣亞汶，楊觀賜，何 玲

(貴州大學(xué) 現(xiàn)代制造技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025)

糖尿病是一種以高血糖(血液葡萄糖水平)為特征的由體內(nèi)胰島素水平異常引起代謝功能紊亂的慢性疾病，預(yù)計(jì)到 2045 年全球糖尿病患者將達(dá)到 6.93 億[1]。根據(jù)我國糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率已達(dá)11.2%[2]，老年糖尿病患者比例超過20.2%，并且控制率不足49.2%[3]。目前還未研究出有效根治糖尿病的方法[4]，若不加以控制則會(huì)引起多種并發(fā)癥，如心血管疾病、失明和腎衰竭等，甚至致人死亡[5]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6]。血糖濃度監(jiān)測對(duì)糖尿病的治療和預(yù)防其并發(fā)癥起關(guān)鍵性作用[7]，準(zhǔn)確掌握血糖的變化是現(xiàn)階段預(yù)防和控制糖尿病的先決條件[8]。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，血糖檢測技術(shù)和設(shè)備已經(jīng)得到快速發(fā)展。本研究扼要地分析當(dāng)前用于血糖檢測的技術(shù)原理，根據(jù)反應(yīng)介質(zhì)介紹基于血液、間質(zhì)液和汗液的酶促葡糖傳感器的相關(guān)研究，同時(shí)闡述近紅外光譜、光聲光譜、拉曼光譜、光學(xué)相干斷層掃描等光學(xué)無創(chuàng)檢測方法和基于納米技術(shù)的非酶葡糖傳感器的進(jìn)展；然后，介紹用于評(píng)估血糖檢測設(shè)備準(zhǔn)確性和可靠性的工具和標(biāo)準(zhǔn)，以及市場上的部分血糖檢測設(shè)備及其使用的相關(guān)技術(shù)；最后，總結(jié)展望未來的發(fā)展趨勢。

1 基于酶促葡萄糖傳感器的血糖檢測

使用葡萄糖氧化酶檢測血糖的原理如圖1所示。葡萄糖(glucose)在葡萄糖氧化酶(GOx)、氧氣(O2)和水(H2O)的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成葡萄糖酸(Gluconic acid)和過氧化氫(H2O2)。過氧化氫使陽極探針發(fā)生氧化，產(chǎn)生與葡萄糖濃度成正比的電流[9]。

圖1 葡萄糖氧化酶反應(yīng)原理[10]Fig.1 Principle of oxidative reaction of glucose oxidase

1.1 末梢采血檢測

末梢部位采集血樣可以直接測量血糖，與全自動(dòng)生化分析儀檢測的血糖指標(biāo)無明顯差異，準(zhǔn)確度相對(duì)較高[11]。便攜血糖儀是末梢采血測量血糖的普遍方式，使用圖2所示試紙條，血樣與嵌入試紙條的葡萄糖氧化酶反應(yīng)后在工作電極上產(chǎn)生電流，通過電流-電壓轉(zhuǎn)換，形成與葡萄糖濃度成比例的電壓[12]。

圖2 便攜式三電極血糖儀工作原理[13]Fig.2 Principle of portable blood glucose meter with three electrodes strip

1.2 間質(zhì)液檢測

末梢采血檢測具有精度高、應(yīng)用廣泛的優(yōu)點(diǎn)，但是基于酶的離體分析方法具有嚴(yán)格的依從性，并且每次采樣需要刺破手指，伴隨疼痛的同時(shí)存在感染的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于老年人記憶力衰退、行動(dòng)力減弱，難以獨(dú)立使用便攜血糖儀測量血糖，文獻(xiàn)[14] 針對(duì)更換試紙和刺針困難的問題，將多支刺針置入彈道式針盒，使用彈簧提供動(dòng)能完成扎針，并旋轉(zhuǎn)試紙卡帶實(shí)現(xiàn)連續(xù)供應(yīng)試紙。但該設(shè)備依然存在集成度、自動(dòng)化程度與智能化程度低的問題。

間質(zhì)液中的葡萄糖水平與血液中的葡萄糖水平之間有可靠的相關(guān)性。在不刺穿皮膚的條件下測量血糖，需要到皮下組織獲取間質(zhì)液，反向離子電滲法通過小電流刺激間質(zhì)液滲透出皮膚，從而根據(jù)葡萄糖流體與血清葡萄糖之間的定量關(guān)系分析血糖濃度[15]。如圖3所示，反向離子電滲法使用位于皮膚表面的陽極和陰極之間的循環(huán)電流來獲取間質(zhì)液，鈉離子移動(dòng)產(chǎn)生電流，引起間質(zhì)液對(duì)流并使葡萄糖分子在陰極匯集，然后陰極進(jìn)行酶氧化以獲取血糖濃度。

圖3 反向離子電滲法測血糖原理[16]Fig.3 Principle of measuring blood glucose by Reverse Ion Electroosmosis

針對(duì)反向離子電滲法復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和連續(xù)監(jiān)測的不穩(wěn)定性，文獻(xiàn)[17]使用石墨烯/碳納米管/葡萄糖氧化酶復(fù)合紡織品和石墨烯/碳納米管/銀/氯化銀復(fù)合紡織品制造工作電極與和對(duì)電極并開發(fā)了一種雙電極血糖傳感器。通過在兩個(gè)電極之間加載電流，使用反向離子電滲法檢測兩個(gè)電極通過的電流，測定間質(zhì)液中的葡萄糖濃度。文獻(xiàn)[18]將絲網(wǎng)印刷柔性電極集成到皮膚貼片上，首先通過施加較低的離子電泳電流，然后在PB電極傳感器上固定GOx以解決皮膚刺激的問題，最后使用健康志愿者在餐前和餐后測量間質(zhì)液血糖水平并用指尖血糖測量結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。文獻(xiàn)[19] 將具有生物相容性的柔性紙電池與金電極集成到生物傳感器上，利用透明質(zhì)酸增加間質(zhì)液滲透壓以加快間質(zhì)液收集。使用由聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰亞胺基底、納米結(jié)構(gòu)沉積的薄金膜和葡萄糖氧化酶組成的多層傳感器提高對(duì)葡萄糖的敏感性，并根據(jù)葡萄糖氧化酶的酶促反應(yīng)在陰極通道測量間質(zhì)液的葡萄糖，通過提高間質(zhì)液收集效率來提高間質(zhì)液與血液葡萄糖的相關(guān)性。

1.3 汗液檢測

葡萄糖分子會(huì)通過分布全身的汗腺擴(kuò)散到汗液中，并且可以通過無創(chuàng)、連續(xù)的方式采集，汗液葡萄糖與血液葡萄糖有很好的相關(guān)性[20]。一種使用FRID貼片汗液檢測血糖過程如圖4所示，汗液經(jīng)真皮導(dǎo)管由汗腺從皮下組織排出，由皮膚表面FRID貼片中的傳感器陣列與汗液發(fā)生酶促反應(yīng)，通過芯片對(duì)血糖濃度進(jìn)行分析[21]。

圖4 使用汗液檢測的電化學(xué)葡萄糖傳感器[22]Fig.4 A glucose sensor for measuring blood glucose with sweat

汗液檢測依然存在如汗液采集量小、汗液蒸發(fā)速度快導(dǎo)致不易收集，汗液的pH值變化會(huì)影響測量結(jié)果，汗腺的特定時(shí)間激活等問題。柔性材料和微流體等技術(shù)是汗液提取、捕獲和分析過程成功集成到實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的血糖監(jiān)測設(shè)備中的有效方法。針對(duì)體表汗液收集過程中存在的汗液堆積和新舊汗液混合的問題，文獻(xiàn)[23]設(shè)計(jì)了基于絲網(wǎng)印刷技術(shù)的三維紙基微流體器件，采用蠟絲網(wǎng)印刷的方法在親水性濾紙表面修飾疏水層，通過在電極表面修飾離子選擇性膜制備全固態(tài) Na+、K+選擇性傳感器，實(shí)現(xiàn)多參數(shù)同步實(shí)時(shí)汗液血糖檢測。文獻(xiàn)[24]提出了一種新型柔性三維可穿戴布基 EC 傳感器 (wearable cloth EC sensor，WCECS)，通過微小的通道網(wǎng)絡(luò)與開口收集皮膚表面的汗液以縮短采集時(shí)間，并將汗液吸收到布基芯片中；然后，使用由多壁碳納米管(multi-walled carbon nanotubes，MWCNTs)和普魯士藍(lán)(Prussian Blue，PB)混合的電子媒體層(electronic media layer，EML)提高WCECS的靈敏度，實(shí)現(xiàn)汗液的多路檢測。

2 基于光學(xué)的血糖檢測

光學(xué)血糖濃度檢測通常將一束光聚焦在人體上，利用傳輸光強(qiáng)度、相位、偏振角、頻率以及靶區(qū)組織散射系數(shù)等信息與血糖濃度密切相關(guān)的特點(diǎn)，通過分析這些信息的變化，即可間接測得血糖濃度[25]。

2.1 近紅外光譜法

近紅外光譜技術(shù)使用波長為780～2 500 nm的電磁波使葡萄糖含氫基團(tuán)發(fā)生振動(dòng)和內(nèi)部鍵旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生倍頻現(xiàn)象或者被合頻吸收[26]。水在近紅外光波段吸收較弱，因此高達(dá)95%的近紅外光可以通過角質(zhì)層和表皮到達(dá)血液濃度較高的區(qū)域并且不受皮膚色素沉著的影響[27]。當(dāng)近紅外光在組織中傳播時(shí)，會(huì)與組織成分相互作用產(chǎn)生與血糖濃度對(duì)應(yīng)的散射和吸收信息。目標(biāo)信息有如圖5所示的3種測量方式。

透射測量方式下，光源將單色光照射到試樣上，衍射光柵將透射的光束分解，然后分別由檢測儀和計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢測和分析。反射測量方式中，衍射光柵和檢測儀位于光源的同一側(cè)，以接收來自試樣的反射光 。交互測量方式使用入射光束和反射光束之間的擋光板將檢測儀的視場與照明區(qū)域分開，以感應(yīng)來自樣品的反射光[28]。通過多波長光譜測量并結(jié)合多變量回歸的方法可以建立血糖濃度與測量光譜之間的相關(guān)關(guān)系，從而提取出與血糖同步變化的信號(hào)。

圖5 近紅外光譜的工作模式[29]Fig.5 Working modes of near infrared spectroscopy

由于血液中一些組分在近紅外光波段會(huì)與葡萄糖分子的吸收譜帶重疊，增加了分析的復(fù)雜性和降低結(jié)果的可靠性。文獻(xiàn)[30]以1 550 nm 波長作為測量光用于采集血糖信息，以血液中水分子吸收較強(qiáng)的1 310 nm波長作為參考光用于去除水分子的影響和血液成分在不同波段下吸收峰的差異，利用敏感度分析排除冗余變量，使用近紅外吸光度、脈率以及體溫作為外部輸入的非線性自回歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測血糖波動(dòng)規(guī)律。檢測值在克拉克誤差網(wǎng)格中 A 區(qū)域的比重為 90.27%、B 區(qū)域的比重為 9.73%。但是，由于樣本較少，該方法能否克服個(gè)體差異還需驗(yàn)證。

針對(duì)人體組織的強(qiáng)散射和個(gè)體之間的差異，文獻(xiàn)[31]提出一種基于集成線性偏最小二乘回歸(partial least squares regression，PLSR)和非線性疊層自動(dòng)編碼器(nonlinear automatic encoder，SAE)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的混合模型，將線性和非線性回歸模型結(jié)合起來對(duì)血糖進(jìn)行預(yù)測。首先，用PLSR模型對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行校準(zhǔn)，去除相關(guān)性差的樣本；然后，使用SAE提取多個(gè)隱藏層之間的特征，以提高近紅外光譜的血糖預(yù)測精度。19名健康受試者的血糖預(yù)測結(jié)果在克拉克誤差網(wǎng)格分析中A區(qū)域內(nèi)占比達(dá)到97.96%。

2.2 光聲光譜法

短波激光脈沖可被流體中的特定分子吸收，導(dǎo)致內(nèi)部溫度升高，造成光聲效應(yīng)。如圖6所示，光聲光譜法基于光聲信號(hào)原理，試樣吸收激光的能量后導(dǎo)致體積膨脹從而輻射超聲波，超聲波通過諧振器傳播和放大器信號(hào)放大，再由檢測儀數(shù)字化后進(jìn)入計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析。不同濃度的血糖產(chǎn)生的超聲波強(qiáng)度不同,通過跟蹤檢測信號(hào)的峰間變化，可以完成對(duì)血糖濃度的檢測[32]。

圖6 基于光聲光譜的血糖檢測原理[33]Fig.6 Principle of blood glucose measurement based on photoacoustic spectroscopy

光聲光譜的主要缺點(diǎn)是體內(nèi)葡萄糖檢測靈敏度較低，激勵(lì)光源會(huì)在人體的組織內(nèi)發(fā)生反射、折射或者散射等現(xiàn)象,導(dǎo)致激勵(lì)光源嚴(yán)重衰減。文獻(xiàn)[34]針對(duì)光聲光譜在體檢測靈敏度低、激勵(lì)波動(dòng)大和體溫變化的影響，將激光器發(fā)出的激光分為兩束，分別進(jìn)入測量光聲池和被測樣品，并激勵(lì)產(chǎn)生參考光聲信號(hào)，通過溫度步長與兩個(gè)光聲池的光聲信號(hào)差分比值處理來抑制溫度和光強(qiáng)的波動(dòng)對(duì)血糖測量精度的影響。文獻(xiàn)[35]使用兩個(gè)光源分別覆蓋葡萄糖吸收強(qiáng)和相對(duì)不敏感的區(qū)域，以便在兩次測量之間獲得較大的比值，從而提高整個(gè)系統(tǒng)的信噪比。文獻(xiàn)[36]通過動(dòng)態(tài)地選擇光譜對(duì)皮膚不敏感的區(qū)域來提高預(yù)測結(jié)果的可靠性，針對(duì)皮膚上分泌物和水對(duì)紅外光吸收強(qiáng)的問題，使用中紅外激光對(duì)采集信號(hào)的探測區(qū)域進(jìn)行微米級(jí)位置掃描，根據(jù)光譜產(chǎn)生的不均勻性定位不敏感區(qū)域，以提高預(yù)測結(jié)果的可靠性。

2.3 拉曼光譜法

拉曼光譜法基于拉曼效應(yīng)確定單色光的散射程度測量血糖濃度。如圖7所示，光束入射目標(biāo)介質(zhì)時(shí)會(huì)產(chǎn)生散射，大部分為與入射光相同波長的瑞利散射，其余部分為不同波長的拉曼散射，波長差異代表了研究分子的初始狀態(tài)與最終振動(dòng)狀態(tài)的差異。透鏡將散射引導(dǎo)至濾光片，并通過檢測儀收集發(fā)生頻移的拉曼譜線，經(jīng)過分析得到的光譜可以對(duì)葡萄糖進(jìn)行定量分析[25]。

圖7 拉曼光譜儀工作示意圖[37]Fig.7 Schematic representation of a basic Raman spectroscopy instrument

拉曼光譜對(duì)水分子和溫度變化不敏感，但是檢測介質(zhì)的濁度變化和信號(hào)干擾會(huì)產(chǎn)生不穩(wěn)定性。文獻(xiàn)[38] 分析了被測樣品體積中的濁度變化引起檢測到的光譜中產(chǎn)生的非葡萄糖特異性變化，使用組織調(diào)制方法來增強(qiáng)血液成分生成的拉曼光譜信號(hào)，在化學(xué)計(jì)量算法中調(diào)用傳質(zhì)模型解決實(shí)際血糖與測量的間質(zhì)液葡萄糖值之間的生理滯后問題。拉曼光譜主要來自表皮和間質(zhì)液，由于激光在皮膚中的穿透深度較淺，生理延遲不可避免地會(huì)在血糖測量中引起誤差。文獻(xiàn)[39]將激光直接聚焦在微血管上，獲得了具有多個(gè)血液特征峰的拉曼光譜，結(jié)合主成分分析和反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的多變量方法進(jìn)行血糖預(yù)測，受試者測試表明個(gè)體差異對(duì)預(yù)測結(jié)果影響較小。

2.4 光學(xué)相干斷層掃描法

光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是一種基于相干輻射的低相干干涉原理來檢測生物組織光學(xué)特性變化的成像技術(shù)[40]，由于葡萄糖溶液的光衰減系數(shù)與其濃度存在較好的相關(guān)性[41]，可以通過皮膚和眼睛的斷層成像測量血糖濃度。OCT測量血糖的原理如圖8所示，掃頻光源發(fā)出的光經(jīng)過分光器分為兩束光后，一束光經(jīng)過參考鏡反射返回，另一束光入射樣品組織后原路返回，當(dāng)樣品臂與參考臂長度一致時(shí)，兩束光達(dá)到分光器發(fā)生干涉。當(dāng)血糖濃度變化時(shí)，介質(zhì)會(huì)產(chǎn)生不同的折射率和散射系數(shù)，使得兩束光形成不同的光程差，產(chǎn)生不同周期的干涉光譜，由光電探測器接收后進(jìn)行數(shù)字處理，可以得出相應(yīng)的血糖濃度[42]。

圖8 相干斷層掃描原理[43]Fig.8 Principle of OCT scanning for glucose monitoring

光學(xué)相干斷層掃描法具有高信噪比和穿透度深的理想特性，但是易受組織不均勻性和皮膚溫度變化影響。文獻(xiàn)[44]針對(duì)活組織時(shí)間和空間變化導(dǎo)致的準(zhǔn)確性問題，使用降低物鏡的放大倍率來提高空間平滑度，以減少組織結(jié)構(gòu)的不均勻性。由于光在組織中傳播時(shí)的衰減和遮擋會(huì)造成組織的形態(tài)信息的丟失，文獻(xiàn)[45] 提出對(duì)OCT圖像的深度方向的微分來減少OCT信號(hào)在深度方向的衰減并增強(qiáng)組織邊緣的結(jié)構(gòu)信息，放大組織邊緣折射率變化較大的區(qū)域，以搜尋更多的光譜細(xì)節(jié)特征。

3 基于非酶促葡萄糖傳感器的血糖檢測

長時(shí)間運(yùn)行條件下，酶促傳感器的可重復(fù)性和穩(wěn)定性會(huì)降低，酶的催化活性也容易受到pH值、溫度和濕度等條件影響，研究者們試圖開發(fā)基于電極表面直接催化葡萄糖氧化的非酶促葡萄糖傳感器，來避免酶的固有特性對(duì)測量結(jié)果的影響。各種納米結(jié)構(gòu)如金屬、金屬氧化物及與碳納米材料的復(fù)合材料被廣泛應(yīng)用到非酶促葡萄糖傳感器中。

非酶促葡萄糖傳感器利用納米材料作為理想酶載體材料，使用貴金屬納米催化劑催化過氧化氫(H2O2)氧化產(chǎn)生電流。文獻(xiàn)[46] 通過沉積銅納米顆粒 (CuNPs) 和鈷納米顆粒 (CoNPs) 來修飾金電極 (GE)，然后滴注二茂鐵衍生物催化劑FcCO-Glu-Cys-Gly-OH (Fc-ECG)，形成Fc-ECG/CuNPs/GE 和 Fc-ECG/CuNPs/GE兩個(gè)無酶電化學(xué)傳感器。同葡萄糖傳感器相比，生成的傳感器靈敏度提高約25倍。雙金屬的協(xié)同催化性能普遍優(yōu)于單一金屬，文獻(xiàn)[47]采用選擇性沉淀法對(duì)合成的銀納米線原液進(jìn)行純化，并以銀鈉米線為犧牲模板，采用 HAuCl4溶液發(fā)生伽伐尼置換反應(yīng)，制備高質(zhì)量的銀-金雙金屬納米管(Ag-Au BMNTs)。以修飾納米材料的玻碳電極為工作電極， Ag/AgCl為參比電極，鉑絲為輔助電極測量血糖。對(duì)Ag-Au BMNTs/GCE 的電化學(xué)性能測試結(jié)果表明，Ag-Au BMNTs/GCE對(duì)葡萄糖檢測具有優(yōu)異的干擾能力、良好重復(fù)性和長期穩(wěn)定性。

4 血糖檢測設(shè)備準(zhǔn)確性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

絕對(duì)誤差均值 (mean absolute relative difference，MARD) 和誤差網(wǎng)格用于血糖檢測設(shè)備的準(zhǔn)確性和有效性評(píng)估?！扼w外診斷檢測系統(tǒng)—血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》(ISO 15197)提供了血糖檢測設(shè)備的準(zhǔn)確性和操作性能評(píng)價(jià)要求[48]。

4.1 絕對(duì)誤差均值

絕對(duì)誤差均值是目前用于評(píng)估血糖檢測設(shè)備性能和準(zhǔn)確性使用最廣泛的度量指標(biāo)，其計(jì)算方式見式(1)，其值越小說明血糖檢測設(shè)備讀數(shù)越接近參考的葡萄糖水平，設(shè)備的準(zhǔn)確度越高[49]。

(1)

式中：M為絕對(duì)誤差均值，vi為測量值，vr為參考值，n為測量次數(shù)。

4.2 一致性誤差網(wǎng)格分析

誤差網(wǎng)格主要用于評(píng)價(jià)血糖測量技術(shù)與靜脈血糖參考值之間差異的臨床意義。如圖9所示，橫軸表示對(duì)應(yīng)的參考值，縱軸表示使用該技術(shù)的測量值，對(duì)角線表示測量值與參考值的一致性，線上方和下方分別表示對(duì)實(shí)際值的高估與低估。

圖9 克拉克誤差網(wǎng)格Fig.9 Clark error grid

克拉克誤差網(wǎng)格、帕克斯誤差網(wǎng)格是目前主要使用的誤差網(wǎng)格，每種網(wǎng)格都分為A、B、C、D、E 5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，通過分析每個(gè)區(qū)域中包含點(diǎn)的百分占比，可以對(duì)使用血糖采集設(shè)備進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類[50]。其中,各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的臨床意義如表1所示

表1 誤差網(wǎng)格風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域等級(jí)Tab.1 Risk region division of Clark error grid

5 血糖檢測設(shè)備

生化分析儀基于比色法測量血糖，是臨床檢測血糖的主要手段，其體積龐大、價(jià)格昂貴，主要目標(biāo)受眾為醫(yī)院等機(jī)構(gòu)。針對(duì)家庭環(huán)境下測量血糖的問題，目前已有許多微創(chuàng)或者無創(chuàng)的血糖檢測設(shè)備進(jìn)入了市場，本文在表2中列舉了部分。

表2 商用的微創(chuàng)和無創(chuàng)血糖儀Tab.2 List of commercial devices for non-invasive or minimally-invasive glucose monitoring

非酶促葡萄糖傳感器的研究主要集中于納米酶活性位點(diǎn)，在血漿等形式的復(fù)雜蛋白質(zhì)介質(zhì)中檢測血糖依然缺乏較高的準(zhǔn)確性，同時(shí)由于制備和存儲(chǔ)困難，目前主要處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。由于人體組織液或血液中葡萄糖的含量相比其他成分含量較低，所以檢測方法需要對(duì)葡萄糖有足夠的特異性和敏感性[48]。在基于酶促葡萄糖傳感器的血糖檢測方法中，由于血清葡萄糖擴(kuò)散至間質(zhì)液或者汗液等介質(zhì)存在一定的延時(shí)，其穩(wěn)定性和可靠性難以滿足糖尿病患者對(duì)于高精度的持續(xù)血糖監(jiān)測的需求。在光學(xué)檢測中，由于人體生理變化等造成血糖值變化，同時(shí)光譜會(huì)因光源漂移、環(huán)境變化和個(gè)體差異等而發(fā)生變化,導(dǎo)致難以提取出有效的特征信息。

觀察表2可知，基于光學(xué)的設(shè)備需要在沒有干擾源的受控環(huán)境中測量，而微創(chuàng)設(shè)備的測量介質(zhì)主要是間質(zhì)液，對(duì)環(huán)境不太敏感。因此,大部分無創(chuàng)設(shè)備使用近紅外光譜技術(shù)，通過反向離子滲透或者微針的微創(chuàng)設(shè)備更容易實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)連續(xù)測量。

6 未來發(fā)展趨勢

1)高精度的可穿戴血糖監(jiān)測設(shè)備。無創(chuàng)和微創(chuàng)血糖檢測方法受制于檢測環(huán)境和采樣信息的復(fù)雜性或者生理延遲[51]，導(dǎo)致檢測精度不高，需要通過去噪或信號(hào)增強(qiáng)最小化血糖設(shè)備校準(zhǔn)和靈敏度變化產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差[52]，提取關(guān)鍵特征以減小個(gè)體差異的影響[31]，提高設(shè)備的準(zhǔn)確性與可靠性以符合標(biāo)準(zhǔn)。將無創(chuàng)和微創(chuàng)血糖檢測方法與可穿戴生物電子技術(shù)集成，可以通過汗液和間質(zhì)液等實(shí)現(xiàn)在體、動(dòng)態(tài)測量血糖[22]，以突破時(shí)間、空間和地域等限制，滿足個(gè)性化護(hù)理服務(wù)的需求?？纱┐骷夹g(shù)對(duì)血糖檢測的挑戰(zhàn)主要在于可用的樣本數(shù)量少、采集困難[23]，傳感器生命周期短，可通過人工酶(見第3節(jié))來提高傳感器的可靠性和使用壽命，更易于穿戴、工作時(shí)間更長、采集精度更高、符合人體標(biāo)準(zhǔn)的柔性可穿戴平臺(tái)是未來研究的熱點(diǎn)[53]。

2)血糖預(yù)測與閉環(huán)控制。通過學(xué)習(xí)血糖歷史數(shù)據(jù)或融合其他生理參數(shù)，可以對(duì)血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，提高血糖讀數(shù)的準(zhǔn)確性[54]。使用多傳感器采集收縮壓、脈率、體溫等生理參數(shù)，對(duì)于線型模型可以使用主成分分析和偏最小二乘法等算法對(duì)血糖進(jìn)行有效估計(jì)[55]。具有非線性特性的數(shù)據(jù)，如拉曼光譜等，可以使用邏輯回歸和支持向量機(jī)進(jìn)行擬合。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以描述高度非線性的問題，用于預(yù)測血糖波動(dòng)[56]。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測設(shè)備可以高頻、連續(xù)地采集血糖數(shù)據(jù)，使用預(yù)測算法預(yù)測短期內(nèi)血糖出現(xiàn)的低血糖或高血糖的異常狀態(tài)，并通過人工胰腺等輸送胰島素對(duì)使用者血糖水平進(jìn)行及時(shí)干預(yù)與控制，以改善患者的治療[57]。

7 結(jié)束語

糖尿病是伴隨患者終身的慢性疾病，血糖監(jiān)測是使用者控制和管理糖尿病的重要要求。葡萄糖傳感器具有較高的測量精度，但指尖采血時(shí)需忍受重復(fù)刺穿手指表皮的疼痛。間質(zhì)液和汗液等是有希望的血液的替代介質(zhì)，結(jié)合先進(jìn)的納米材料，生物催化和生物親和力識(shí)別元件可以提高葡萄糖傳感器的可靠性。基于光學(xué)的檢測方法在實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)測量的發(fā)展前景非常樂觀。本文中同時(shí)調(diào)研了部分市場上的血糖檢測設(shè)備和使用的相關(guān)技術(shù)，正在向著微創(chuàng)或無創(chuàng)的、動(dòng)態(tài)連續(xù)的、可穿戴的方向發(fā)展。作為新型的血糖檢測技術(shù)，微創(chuàng)或無創(chuàng)方法還存在一些不足之處，比如動(dòng)態(tài)測量條件下結(jié)果的可靠性，個(gè)體差異引起的準(zhǔn)確性等問題。雖然通過去噪、信號(hào)增強(qiáng)、多生理參數(shù)建模和血糖預(yù)測等方法可以提高血糖檢測的準(zhǔn)確性和可靠性，但是開發(fā)滿足使用標(biāo)準(zhǔn)的血糖檢測設(shè)備還需要進(jìn)一步的研究。