楊 行,馬莎莎,許紅梅*,陳曉琳,劉 莉,于儷超

(1.濱州醫(yī)學(xué)院 山東濱州256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是繼心肌梗死和中風(fēng)之后的第3種常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICU是VTE發(fā)生率較高的科室之一，其發(fā)生率為13%～31%[1-2]。并且ICU患者VTE病死率較高，Pineton等[3]對(duì)152例ICU發(fā)生VTE患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)VTE患者病死率約為23%。VTE不僅危害患者健康，還會(huì)加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。梁敏杰等[4]研究表明，采用風(fēng)險(xiǎn)防范理念指導(dǎo)下的預(yù)警護(hù)理干預(yù)方法可以有效降低患者VTE的發(fā)生。因此，早期評(píng)估ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)十分重要。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[5]是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素和發(fā)生概率確定為一種定量關(guān)系，并對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，預(yù)測個(gè)體疾病發(fā)生的可能性。運(yùn)用預(yù)測模型對(duì)個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以有針對(duì)性地對(duì)個(gè)體采取預(yù)防措施，保障患者安全，提高患者滿意度，減少醫(yī)療資源消耗[6]。目前國內(nèi)外已有部分研究開展了ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建，但模型的預(yù)測性能和適用性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本研究對(duì)ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為模型的應(yīng)用、優(yōu)化及臨床醫(yī)護(hù)人員選擇恰當(dāng)模型對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)防控提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、CINAHL、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊數(shù)據(jù)庫中有關(guān)ICU患者靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究，檢索時(shí)間從建庫開始截止至2021年9月1日。英文檢索詞為“Intensive Care Unit/ICU”“venous thromboembolism/deep vein thrombosis/pulmonary embolism/VTE/DVT/PE”“risk assessment/risk score/risk model/risk prediction/scoring system/nomogram/prediction model”。中文檢索詞為“重癥監(jiān)護(hù)室/重癥監(jiān)護(hù)病房/加強(qiáng)治療病房/危重/重癥”“靜脈血栓栓塞癥/深靜脈血栓/肺栓塞”“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分/列線圖/預(yù)測模型”。以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，通過“滾雪球”的方式，為避免漏檢，對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為年齡≥18周歲的ICU住院患者；②研究內(nèi)容為ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建研究；③研究類型包括隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)、無法獲取全文、信息不全；②僅為危險(xiǎn)因素的研究，未構(gòu)建模型；③基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析構(gòu)建模型；④模型的預(yù)測因素≤2個(gè)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名課題組成員根據(jù)文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)完成文獻(xiàn)篩選，意見出現(xiàn)分歧時(shí)，協(xié)商或咨詢第3名成員直至意見達(dá)到一致。數(shù)據(jù)提取基于預(yù)測模型研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵評(píng)估和數(shù)據(jù)提取清單[7]，采用Excel 2016軟件制作表格進(jìn)行提取。主要從以下方面進(jìn)行提取：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象和場所、預(yù)測結(jié)果、建模方法、驗(yàn)?zāi)７椒?、預(yù)測因子、模型預(yù)測性能等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)和模型適用性質(zhì)量評(píng)估 由2名經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)課程培訓(xùn)并合格的課題組成員使用預(yù)測模型研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[8]確定每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。該工具主要從以下4個(gè)領(lǐng)域?qū)ζ酗L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：研究對(duì)象、預(yù)測因子、結(jié)果、分析，每個(gè)領(lǐng)域中都包含2～9個(gè)相應(yīng)的問題，共計(jì)20個(gè)問題；每個(gè)領(lǐng)域中問題的回答為“是”“可能是”“可能否”“否”或“無信息”。評(píng)估人員根據(jù)自己的判斷確定該領(lǐng)域是否應(yīng)被評(píng)為高、低或不清楚。當(dāng)所有問題的回答都是“是”表示該領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)低；當(dāng)任意問題的回答為“否”或“可能否”表示該領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高；當(dāng)信息不足時(shí)，表示該領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不清楚。當(dāng)所有領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)被判定為低時(shí)，則研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為低；當(dāng)一個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)被判定為高時(shí)，則研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為高；如果一個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險(xiǎn)被判定為不清楚，而其他所有領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)被判定為低時(shí)，則研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不清楚。對(duì)模型的適用性進(jìn)行評(píng)估。該工具主要從以下3個(gè)領(lǐng)域?qū)m用性進(jìn)行評(píng)估：研究對(duì)象、預(yù)測因子、結(jié)果。適用性的評(píng)級(jí)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相似(高、低、不清楚)，但每個(gè)領(lǐng)域沒有相關(guān)的問題。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)3229篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要部分進(jìn)行篩選，最終納入11篇文獻(xiàn)[9-19]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入11篇文獻(xiàn)，均為10年內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)，其中3年內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)6篇；中國開展的研究4篇，美國開展的研究4篇，泰國、瑞士、日本各1篇；各模型納入的人群主要是ICU成年患者；大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)來源于注冊(cè)或回顧性隊(duì)列，回顧性研究9篇，前瞻性研究2篇。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 模型的建立情況 各模型的候選變量數(shù)為15～52個(gè)。對(duì)連續(xù)變量處理方面，Ho等[16]將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換成了二分類變量，其余研究中連續(xù)變量均保持連續(xù)性。在樣本量方面，各建模組的樣本總量為138～37050例，結(jié)果事件數(shù)為26～8239例。在缺失數(shù)據(jù)方面，有4項(xiàng)研究[14,17,19-20]報(bào)告了缺失數(shù)據(jù)處理方法：刪除、完整案例分析。在建模方法方面，除了Luo等[13]采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，其余研究均采用Logistic回歸方法。在預(yù)測變量的選擇上，Luo等[13]采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(Lasso)方法，Viarasilpa等[9]和朱曉光等[11]采用逐步選擇法。ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立情況見表2。

表2 ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立情況

2.4 模型性能及預(yù)測因子 在模型驗(yàn)證方面，大多數(shù)研究的內(nèi)部驗(yàn)證是通過將數(shù)據(jù)集分割成構(gòu)建、驗(yàn)證2個(gè)數(shù)據(jù)集或?qū)?shù)據(jù)集進(jìn)行內(nèi)部交叉驗(yàn)證。共有8項(xiàng)研究進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，納入模型中的預(yù)測因子包括5～9個(gè)，其中出現(xiàn)次數(shù)最多的預(yù)測因子是VTE史(n=6)，其次是機(jī)械通氣、BMI>30、制動(dòng)、年齡等。模型的最終呈現(xiàn)形式也不盡相同，有6個(gè)模型以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的方式呈現(xiàn)。對(duì)于模型性能的檢驗(yàn)，所有模型均采用AUC值檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮^(qū)分度，AUC值為0.630～0.935，除了Chen等[12]和Hegsted等[15]的研究，其余模型AUC值均>0.7，預(yù)測性能較好，對(duì)于模型校準(zhǔn)度的檢驗(yàn)，僅有4個(gè)模型[9-11,16]采用了Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的預(yù)測因子及性能見表3。

表3 ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的預(yù)測因子及性能

2.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性評(píng)價(jià)

2.5.1 與研究對(duì)象有關(guān)的偏倚 經(jīng)過評(píng)估，11項(xiàng)研究均嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象，與研究對(duì)象有關(guān)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較低。

2.5.2 與預(yù)測因子有關(guān)的偏倚 在預(yù)測因子領(lǐng)域，2項(xiàng)研究[10,14]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，1項(xiàng)研究[16]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。在進(jìn)行多中心研究時(shí)，不同中心的數(shù)據(jù)由于評(píng)估方法不同可能會(huì)產(chǎn)生偏倚。Ho等[16]回顧性研究數(shù)據(jù)來自于2個(gè)中心臨床數(shù)據(jù)庫，可能沒有采取統(tǒng)一的方式評(píng)估預(yù)測因子，因此對(duì)于問題“所有研究對(duì)象的預(yù)測因子是否以類似的方式定義和評(píng)估”的回答是“可能否”，因此，此研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為高。此外，未對(duì)預(yù)測因子評(píng)估者施盲也會(huì)產(chǎn)生偏倚。陳穎等[10]、Blondon等[14]為前瞻性研究，對(duì)“預(yù)測因子的評(píng)估是否在不了解結(jié)果數(shù)據(jù)的情況下進(jìn)行”的回答為“是”，其余研究均為回顧性研究，無法得知，因此回答為“無信息”。

2.5.3 與結(jié)果有關(guān)的偏倚 在結(jié)果領(lǐng)域，Luo等[13]、Blondon等[14]研究明確指出對(duì)結(jié)果評(píng)定者施盲，對(duì)“是否是在不知道預(yù)測因子信息的情況下確定結(jié)果”，二者的回答為“是”，因此這2個(gè)研究[13-14]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，其余研究的回答為“無信息”，因此偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“不清楚”。

2.5.4 與分析有關(guān)的偏倚 在分析領(lǐng)域方面，11項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高。Riley等[20]研究顯示，如果應(yīng)變量事件數(shù)(EPV)<10可能造成模型過度擬合，EPV>20會(huì)使研究更有說服力，除4項(xiàng)研究[10-13]總樣本量未達(dá)到要求外，其余研究樣本量均達(dá)到要求。Collins等[21]研究顯示，用于驗(yàn)證預(yù)測模型的數(shù)據(jù)集中，結(jié)果事件數(shù)至少要100個(gè)事件，否則會(huì)發(fā)生偏倚。納入的研究中有5項(xiàng)研究[10-11,14,16-17]結(jié)果事件數(shù)<100個(gè)，因此，對(duì)“結(jié)果事件數(shù)量是否合適”的回答為“否”，其余研究結(jié)果事件數(shù)均達(dá)到要求，回答為“是”。模型中若包含二分類變量的預(yù)測能力會(huì)降低[22]，其中Ho等[16]研究將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換成二分類變量。在缺失數(shù)據(jù)方面，除了4項(xiàng)研究[14,17,19-20]采用刪除數(shù)據(jù)及完整案例分析之外，其余研究均未明確說明缺失數(shù)據(jù)的有關(guān)信息，因此“數(shù)據(jù)缺失的參與者是否處理得當(dāng)？”的回答為“無信息”。在建模方法方面，除了Luo等[13]研究采用機(jī)器方法建模，其余研究均采用Logistic回歸方法建模，避免了單因素分析的預(yù)測因子選擇。在模型性能評(píng)估方面，僅有4項(xiàng)研究[9-11,16]同時(shí)報(bào)告了校準(zhǔn)度和區(qū)分度，在模型驗(yàn)證方面，僅有8項(xiàng)研究進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，其中3項(xiàng)研究[10,12,17]進(jìn)行了內(nèi)部、外部驗(yàn)證。11項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估情況見表4、5。

表4 研究對(duì)象、預(yù)測因子、結(jié)果領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表5 分析領(lǐng)域和總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.5.5 適用性評(píng)價(jià) 在適用性方面，11項(xiàng)研究均顯示納入的模型在建模組、驗(yàn)證組的適用性較好。

3 討論

3.1 現(xiàn)有大多數(shù)ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高 本研究系統(tǒng)地檢索了國內(nèi)外ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入了11項(xiàng)研究，包括15個(gè)預(yù)測模型，模型AUC值為0.630～0.931，其中13個(gè)模型AUC值>0.7，說明模型的預(yù)測性能較好。納入研究均明確了研究對(duì)象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，有效地減少了選擇性偏倚，提高了模型的適用性，但部分模型缺少內(nèi)部、外部驗(yàn)證，導(dǎo)致模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加。并且模型的總樣本數(shù)量不足、結(jié)果事件樣本量過少、未報(bào)告盲法、未恰當(dāng)處理缺失數(shù)據(jù)、缺少模型的性能評(píng)估等也增加了模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 VTE史、機(jī)械通氣、BMI>30、制動(dòng)是ICU患者VTE的高危因素 盡管ICU患者VTE的危險(xiǎn)因素較多，但本研究發(fā)現(xiàn)各模型的預(yù)測因子存在一定共性，納入模型中包含最多的預(yù)測因子是VTE史、機(jī)械通氣、BMI>30、制動(dòng)等，應(yīng)注意對(duì)這些變量進(jìn)行評(píng)估。在臨床護(hù)理工作中，對(duì)于有VTE病史、臥床制動(dòng)、進(jìn)行機(jī)械通氣的肥胖患者，應(yīng)作為重點(diǎn)人群加強(qiáng)關(guān)注，及時(shí)評(píng)估此類患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取措施預(yù)防VTE的發(fā)生。

3.3 ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的未來發(fā)展建議 目前，預(yù)測模型研究是護(hù)理領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。本研究對(duì)ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入文獻(xiàn)均為10年內(nèi)發(fā)表，其中3年內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)6篇，說明ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究正處于發(fā)展階段。從本系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到以下啟示：①Luo等[13]針對(duì)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)運(yùn)用了4種機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立模型，模型的區(qū)分度均>0.7，其中最后一個(gè)模型的效果最佳，提示在建立模型方法的選擇上除了傳統(tǒng)Logistic回歸分析方法外，還可以運(yùn)用人工智能的方法，如支持向量機(jī)(SVM)、隨機(jī)森林(RF)、貝葉斯(Bayes)、決策樹(DTC)、梯度提升樹(GBDT)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等建立多個(gè)模型，并從中選擇效果最好的模型。對(duì)模型呈現(xiàn)方式可以采用概率計(jì)算方程、簡化評(píng)分系統(tǒng)表格、列線圖等。②由于PROBAST[8]是2019年發(fā)布，部分研究在其發(fā)布前開展，在建模部分方法細(xì)節(jié)容易有遺漏，這可能是導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高的原因之一。因此，未來建模研究可以參考PROBAST報(bào)告規(guī)范步驟，以減少偏倚。③由于納入文獻(xiàn)的模型大多數(shù)是基于外國人群建立，對(duì)我國人群的預(yù)測能力尚未可知，而基于中國人群建立的模型尚未進(jìn)行大樣本的外部驗(yàn)證，對(duì)其的外推能力有一定的阻礙。因此，未來研究可以重點(diǎn)在本國采用大樣本、多中心的研究，對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，探索最適合中國人群的預(yù)測模型，以便于模型的應(yīng)用、優(yōu)化。

本研究共納入11篇關(guān)于ICU患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究，并對(duì)模型的特征進(jìn)行了系統(tǒng)概括。研究結(jié)果顯示，ICU患者VTE的高危因素主要有VTE史、機(jī)械通氣、BMI>30、制動(dòng)，臨床應(yīng)對(duì)這些因素重點(diǎn)關(guān)注，因此在應(yīng)用模型進(jìn)行評(píng)估時(shí)，可以結(jié)合人群特點(diǎn)及時(shí)優(yōu)化更新模型。大多數(shù)模型采用Logistic回歸方法構(gòu)建，模型的適應(yīng)性較好，但整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，部分模型缺乏內(nèi)部、外部驗(yàn)證，模型的穩(wěn)定性以及推廣性有一定的限制。本研究也有不足之處，首先本研究主觀性較大，納入的文獻(xiàn)可能有遺漏，對(duì)模型的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并且由于不同研究的研究設(shè)計(jì)、納入標(biāo)準(zhǔn)、建模方式、評(píng)價(jià)指標(biāo)等存在一定的差異，無法進(jìn)行Meta分析，因此僅做了定性總結(jié)，無法確定哪種模型更適合我國ICU患者。其次，部分研究缺少AUC值與校準(zhǔn)度等評(píng)價(jià)模型的指標(biāo)，并且缺少內(nèi)部、外部驗(yàn)證等方面也使得模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。未來研究中，要注重對(duì)已有模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，在構(gòu)建新模型時(shí)，要注意按照PROBAST步驟降低偏倚的發(fā)生，并且結(jié)合臨床實(shí)際情況，采取決策樹、隨機(jī)森林及支持向量機(jī)等機(jī)器學(xué)習(xí)的方法對(duì)模型進(jìn)行合理的開發(fā)、優(yōu)化以及應(yīng)用，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型信息共享平臺(tái)。