李高璽，時 磊

(鄭州大學第五附屬醫(yī)院 藥學部，河南 鄭州 450052)

中藥藥物警戒實踐的發(fā)生、發(fā)展過程，與我國先民對中藥“毒”的理解密切相關?！岸尽笔侵兴幩幮岳碚撆c用藥安全的重要核心，也是中藥發(fā)揮功效的關鍵。我國古人對藥物“毒”的認識與記載延續(xù)至今。張冰等[1]認為，中藥藥物警戒的實踐，主要包括藥物的“識毒-用毒-防毒-解毒”四個方面。傳統(tǒng)中藥中的“毒”，分為兩個方面，廣義的“毒”和狹義的“毒”，其中廣義“毒”包含狹義中“毒”，如對廣義“毒”的認知，傳統(tǒng)中醫(yī)藥典籍常將其分為4個方面[2]：①“毒”是藥物的總稱，如 “神農嘗百草，一日而遇七十毒”，這里的“毒”指的是藥[3]；②“毒”是藥物的偏性，如張景岳認為“藥以治病，因毒為能”[4]；③“毒”是造成人體傷害的物質，會導致不良反應，也特指狹義的“毒”，隋代醫(yī)家巢元方認為“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人”[5]，此處的“毒”表示藥物所含的毒性物質；④“毒”是指藥物的烈性程度，如《中華本草》將中藥分級為極毒、大毒、有毒、小毒等[6]，《素問·五常政大論》載：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九?！盵7]明清本草典籍中對于中藥毒性的分級延續(xù)了《證類本草》的記載，將藥物毒性級別分為大毒、有毒、小毒、微毒[13-14]。說明早在數(shù)千年前，古代醫(yī)藥家就將不同的藥物按照其毒性強弱分級，提出了毒性藥物臨床使用的內涵，這些理論指導著后世臨床的合理用藥。

朱砂，又稱丹砂、辰砂，始載于《神農本草經》，列為上品。朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂，主含硫化汞(HgS)。中醫(yī)認為朱砂其味甘微寒，有毒，歸心經。朱砂能清心鎮(zhèn)驚安神、明目解毒，臨床中常被用于治療心悸易驚、失眠多夢等心火亢旺之癥[8]，被廣泛用于臨床治療各類疾病，像安宮牛黃丸、天王補心丸等安神類制劑中均含有朱砂?，F(xiàn)代藥理毒理學研究表明，朱砂產生毒性的主要原因是其中含有的硫化汞，硫化汞具有較強毒性，當人體長期服用朱砂及其成方制劑時，會造成汞元素在體內蓄積，進而產生毒副作用。在朱砂的認識及使用歷程中，中國古代醫(yī)藥學家對于朱砂毒性的合理使用進行過很多探索。中醫(yī)從開始使用朱砂到發(fā)現(xiàn)朱砂的“毒”，經歷了很長的時間。現(xiàn)階段，臨床中如何安全合理使用朱砂是一個值得關注的問題。本研究在傳統(tǒng)中藥藥物警戒思想指導下，基于“識毒-用毒-防毒-解毒”警戒實踐，結合相關文獻記載探究“識、用、防、解”朱砂“毒”的警戒思想；對朱砂臨床合理應用提出探索性思考，以期對臨床合理使用朱砂及其復方制劑提供參考。

1 識朱砂

1.1 古代沿革

中藥藥物警戒思想中的“識毒”過程經歷了不少波折，但經過不斷深入和完善，越來越客觀，對于藥物朱砂毒性的認識也是如此。朱砂的使用歷史非常悠久，《神農本草經》載：“丹砂，味甘，微寒，無毒，主身體五臟百病，養(yǎng)精神，安魂魄，益氣，明目?！盵9]該書認為朱砂無毒，主要原因是秦漢時期，人們受到黃老學說影響，對于服餌成仙較為迷信，在此風氣下，道士煉丹術盛行，朱砂是煉丹術士煉制仙丹的重要原料之一，在道家理論指導下，道士們認為服餌仙丹可以長生。受此思想的影響，人們對于朱砂毒性的認識比較局限，這也是當時社會風氣的一種側面體現(xiàn)?！渡褶r本草經》是本草著作中對后世影響較大的一部典籍，書中關于藥物的闡述和總結深刻影響著后世的本草學者。

魏晉南北朝時期，煉丹服石之風盛行，葛洪是東晉時期著名的道士、道醫(yī)兼道教學者，據(jù)《抱樸子內篇》記載：“五石者，丹砂、雄黃、白礜、曾青、慈石也。”葛洪提出朱砂煅燒后會化成水銀，但對于朱砂化為水銀后會產生毒性無相關論述，多從朱砂功效方面探討，致使朱砂作為丹藥材料的一種被大范圍服食[10]。著名醫(yī)藥學家陶弘景，也認為朱砂“無毒，益精神，悅澤人面，久服輕身神仙”[24]。但隨著認識的深入，有個別醫(yī)家發(fā)現(xiàn)朱砂有毒，如《吳普本草》記載朱砂“有毒，能化朱成水銀”。

唐宋金元時期，本草典籍中對朱砂有毒的記載開始增多。如甄權言：“丹砂，大毒，若經伏火及一切烹煉，毒等砒硇，服之必斃?！盵20]《日華子本草》載：“涼，微毒?！盵11]而認為朱砂無毒的著作也較多，代表人物如唐慎微就認為“丹砂，味甘，微寒，無毒”[12]。此時，關于朱砂有毒的觀點尚未完全統(tǒng)一，具有較大爭議。

明清時期的中藥藥物警戒思想已經相對完善，明清時期醫(yī)藥典籍匯聚了歷代的藥物警戒思想之大成，為現(xiàn)代臨床安全合理用藥提供了借鑒和指導[13-14]。明清前期，國家繁榮昌盛，醫(yī)藥學取得了長足發(fā)展。本草醫(yī)家對于藥物的認識更加客觀，開始注重藥物安全，對于藥物毒性的認識變得深刻。不少明代本草典籍，糾正了前人對于朱砂無毒的謬誤，開始統(tǒng)一記載朱砂具有毒性。如張景岳：朱砂“味微甘，性寒，有大毒。”[4]陳嘉謨：“丹砂，味甘，氣微寒，生餌無毒，煉服殺人?！盵15]繆希雍：“丹砂本稟地二之火氣以生，而兼得乎天七之氣以成，色赤法火，中含水液，為龍為汞，亦曰陰精。七為陽火之少，故味甘微寒而無毒，蓋指生砂而言也?！盵16]汪昂認為朱砂“多服令人癡呆”[17]；吳儀洛記錄朱砂“獨用多用，令人呆悶”[35]；李中梓指出“丹砂煉者大熱有毒，勿宜多用。自唐世太平日久，高粱之家，弗得其理，惑于方士，都致?lián)p身，習俗成風，至今未己，斯民何辜，蒙此慘禍。吾愿好事者慎之?！盵18]《本草綱目》《本草品匯精要》等書中都有服用朱砂、水銀致死的記錄[23]。此時，諸多醫(yī)家已不再迷信長生不老，對朱砂“毒”有了客觀理性的認識，是“識朱砂毒”的一大進步[20]。

1.2 現(xiàn)代毒理研究

近現(xiàn)代中藥學將朱砂列為有毒中藥，警示臨床使用時忌火煅；現(xiàn)代藥理毒理研究也表明朱砂具有嚴重毒性。朱砂所含汞是人體非必需元素，當長期、大量服用朱砂或者接觸朱砂時會導致汞中毒。有研究發(fā)現(xiàn)，人體對甲基汞幾乎可完全吸收，造成嚴重蓄積[21]。朱砂的主要成分是無機汞，汞元素在pH=7、37 ℃ 的環(huán)境中與甲基物質反應能生成甲基汞，甲基汞具有劇毒，當人內服朱砂或含朱砂制劑時，就會增加甲基汞的中毒概率。當汞元素進入人體后，能透過生物膜進入紅細胞，與血紅蛋白的硫基(-SH)相結合，隨血液循環(huán)進入人體各組織器官中，人體臟腑中的肝腎、心臟、大腦和消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)在對汞元素代謝時都有可能蓄集汞[22]。經動物實驗表明，口服朱砂后，朱砂的吸收半衰期為0.2 h，血液中出現(xiàn)汞元素的峰值時間為11 h，汞在人體內半衰期為65～70天，可見服用朱砂后排泄緩慢，極易蓄積中毒，當汞含量達到100 mg時，人體就會出現(xiàn)感覺障礙，嚴重者可出現(xiàn)神經毒性，甚至出現(xiàn)循環(huán)衰竭導致死亡[19]。

經呼吸道吸收汞蒸氣或朱砂煎煮內服由胃腸道大量吸收等而導致的急性毒性是臨床常見汞中毒的原因，長期口服朱砂及含朱砂制劑是汞蓄積性中毒的常見原因。急性汞中毒的表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴重時會出現(xiàn)膿血便、少尿、無尿，甚至昏迷、死亡。當汞內服時間過長導致蓄積中毒時，會造成蓄積中毒，引起口腔黏膜損傷、胃腸炎、神經損害、腎功能損害等[33]。朱砂的蓄積毒性涉及神經、肝腎、生殖、遺傳等，在神經毒性方面，有學者通過大鼠灌胃實驗，研究朱砂對腦組織中氨基酸類神經遞質含量的影響，發(fā)現(xiàn)朱砂能降低大鼠腦組織中谷氨酸(Glu)、天門冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)和?；撬?Tau)含量，抑制大鼠腦內神經遞質釋放[26]。還有研究表明，朱砂中的游離汞和可溶性汞能透過血腦屏障，在腦組織中蓄積，造成以中樞神經損傷為主的神經系統(tǒng)損傷，分析原因可能是朱砂中的游離汞及可溶性汞進入血液循環(huán)后，能抑制腦組織中 Na+-K+-ATP酶的活性，影響氨基酸類神經遞質合成，刺激神經膠質細胞，導致腦部發(fā)生炎癥反應[32]。

在肝腎毒性研究方面，當對大鼠長期灌胃朱砂后，會造成大鼠肝腎等器官發(fā)生病理學損傷，灌胃劑量增加后，大鼠器官損傷會加劇[25]。在生殖毒性方面，當孕早期孕婦長期服用朱砂在常規(guī)用量的5倍時，會對胎兒造成發(fā)育危害[27]。谷穎敏等[28]觀察朱砂對大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育的毒性影響時，發(fā)現(xiàn)朱砂可影響雄性大鼠生育力和雌鼠著床與胎仔發(fā)育，長期服用朱砂時，可抑制雄性大鼠造血功能和損傷肝功能。有學者在觀察朱砂對雄性大鼠精子活力及相關運動參數(shù)的影響時，發(fā)現(xiàn)服用朱砂后大鼠的精子活率、精子活力、有效精子數(shù)和精子密度均有所下降，表明服用朱砂，對雄性大鼠生育力有潛在的損害作用[29]。趙源等[30]使用倉鼠的骨髓細胞與 CHL 細胞經行體內外染色體畸變實驗觀察朱砂遺傳毒性，發(fā)現(xiàn)朱砂能夠升高CHL 細胞染色體畸變率，具有量效關系。

很多資料證明朱砂具肝腎毒性，這是識朱砂“毒”的一大進步。使用現(xiàn)代科技手段證明朱砂毒性具有重要的臨床意義，為朱砂臨床合理使用提供了參照。本研究認為，現(xiàn)階段朱砂毒性研究還不夠完善，尚有許多問題要解決，如對于朱砂毒性機制研究缺乏系統(tǒng)性；肝腎毒性分子生物學機制仍需進一步深入。加之目前對朱砂毒的認識常局限于將朱砂毒性歸同于硫化汞等汞化合物毒性[31]，觀察手段常集中于單獨使用朱砂的毒性，有夸大朱砂毒性的可能，造成誤解。故本研究認為，對于朱砂毒性，我們需要辯證看待，結合古人使用經驗在臨床中合理使用朱砂。

2 朱砂的使用

在長期客觀、深入的“識毒”后，古人發(fā)現(xiàn)，中藥的“毒”客觀存在。但通過不斷觀察和不斷實驗，通過對藥物“毒”性的合理臨床應用，在評估藥物風險效益之后，采用毒效并存的原則治病，可利用中藥的毒峻偏性矯正人體臟腑失調后的偏性，將中藥的“毒”轉化為“效”，這就是常說的“以毒攻毒”。因此，“毒效相存”的中藥在臨床中應用十分普遍[1]，這也是中藥藥物警戒中的“用毒”實踐過程。如《本草綱目》中附方 11 000 余首，其中含有毒性中藥的方劑約占全部附方的20%[14],表明在中醫(yī)臨床中，使用毒性中藥可達到以毒攻毒的效果，這是中醫(yī)辨證論治思想的重要體現(xiàn)。由于中醫(yī)使用朱砂的歷程非常久遠，對朱砂功效的記載也較多，本研究只摘錄了部分中醫(yī)藥典籍記載的朱砂功效,見表1。

年節(jié)省費用235000×7.2=169.2萬元。以熱泵COP等于4計算，熱泵系統(tǒng)運行成本10200000×0.85×0.95×0.22÷4×0.6≈45萬元，水泵等設備運行費用約為1.5萬/年。因此空壓機余熱泵聯(lián)用系統(tǒng)運行后一年可節(jié)約122.5萬元。

表1 朱砂功效的本草記載

2.1 朱砂內服

現(xiàn)代研究認為，朱砂能降低大腦中樞神經的興奮性，有鎮(zhèn)靜、催眠、抗心律失常、抗驚厥等功效[36]。小劑量使用朱砂能發(fā)揮抗焦慮、抗病毒、抗菌作用，外用又可抑殺皮膚真菌[37]。朱砂所含的硫元素是體內蛋白質及一些酶的組成部分；所含微量元素硒和鋅能提高人體的免疫功能，有抗衰老和抗慢性病作用[34]。《古今名醫(yī)方論》認為：“朱砂具明之體，色赤通心，重能鎮(zhèn)怯，寒能勝熱，甘以生津，抑陰火之浮游，以養(yǎng)上焦之元氣。”有實驗研究發(fā)現(xiàn)，每天對小鼠經灌胃給藥朱砂0.01 g時，1周后再注射安納咖，其產生驚厥的平均時間比生理鹽水對照組推遲80 s；并且灌胃朱砂組大鼠腦電圖頻率減慢，波幅增大，表明朱砂可能有抑制中樞神經系統(tǒng)的作用，與朱砂鎮(zhèn)心安神功效的相關記載相符[38]。

含朱砂的許多著名方劑，如安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丹、紫金錠等復方制劑至今仍用于臨床[39]。《太平惠民和劑局方》收載方劑 788 首，含朱砂的有 82 首；《證治準繩·幼科》收載的2 271方劑中，有206首含朱砂[40]。建國后，多版藥典對朱砂及含朱砂中成藥復方制劑均有所收錄。經典名方朱砂安神丸多用于心火亢盛、陰血不足之不寐證。原鐵等[41]通過觀察不同劑量朱砂安神丸水煎劑對小鼠睡眠時長及大腦內γ-氨基丁酸(GABA)含量的影響，發(fā)現(xiàn)朱砂安神丸具有良好的重鎮(zhèn)安神作用，主要機制是提高大腦內GABA含量。王瑩[42]在研究朱砂安神丸拮抗創(chuàng)傷后應激障礙作用和作用機制時，發(fā)現(xiàn)朱砂安神丸具有改善PTSD大鼠恐懼消退障礙的作用。朱砂安神丸既能下調LC內的CRFR1水平，又能減弱 CeA內CRF mRNA表達，降低了CRF對LC的興奮作用，從而下調了LC-NA的神經功能。

2.2 拌衣和染衣

朱砂拌衣和染衣就是將藥物裹染朱砂，使朱砂附于藥物上，其目的在于通過協(xié)同增強藥物寧心安神的作用，如朱砂拌茯苓、遠志等?！稖責峤浘暋酚涊d有：“朱砂染燈心?！?《本草害利》在“燈芯修治”條記載：“寧心，辰砂拌用?！盵43]《本草便讀》言：“拌入辰砂，驚煩可定?！辈贿^朱砂掛衣用法僅適合于丸、散劑，因為該種用藥方式既能保證朱砂發(fā)揮療效，又不至于實際使用中因朱砂量過大而中毒；須注意朱砂拌藥并不適用于煎劑，因為朱砂質重沉降，入藥后會沉底，高溫條件下可析出汞元素，引起汞中毒。

2.3 朱砂外用

毒性藥物外用時，不經胃腸道吸收，會降低藥物毒性，不良反應小，安全性高。朱砂外用時可發(fā)揮斂瘡、生肌等功效，主要用于治療瘡瘍和腫毒。白降丹、朱紅膏等藥物中均含有朱砂。

臨床上無論朱砂單用或復方使用，都是古人在防病治病實踐中的經驗總結。不過，基于現(xiàn)代理論，這種經驗總結缺乏準確性和安全性，需要嚴謹看待。本研究認為，結合古今記載，朱砂在復方制劑中的應用價值已經過深入探討，朱砂的藥物價值無法否定；只是朱砂在復方中的藥理作用機制尚不完全明晰，無法達成統(tǒng)一認識。醫(yī)藥工作者需要緊隨現(xiàn)代科技發(fā)展，憑借更加完善的生物學指標，可嘗試從多種機制，結合藥效和毒理等方面綜合評價朱砂的功效作用。

3 防朱砂毒

在“毒效相存”的藥物使用過程中，應注重規(guī)避含毒性成分藥物的毒效風險，這就是中藥的“防毒”警戒，這些禁忌涵蓋了證候、配伍、炮制、劑量及療程、妊娠、服藥等[1]，古人對于使用朱砂的注意事項有不少記錄，如不要煅燒，注意炮制等，中藥傳統(tǒng)藥物警戒相關書籍也有充分記載。

3.1 生用防毒

前面敘述中提到，朱砂生用毒性相對較小，火煅后則會析出水銀，有劇毒?！独坠谥扑幮再x》記載：“丹砂，生者微寒無毒，煉者大熱有毒?！盵44]明代繆希雍認為朱砂“用丹砂入藥，只宜生用，慎勿升煉，一經火煉，餌之殺人”。

3.2 炮制防毒

臨床中，朱砂的藥用價值無法代替，但應注意提高朱砂的有效性和安全性，減少朱砂使用時可能發(fā)生的毒性。預防朱砂毒性的主要方法是嚴禁生用，并采用水飛法炮制，下一步需結合現(xiàn)代技術改進朱砂的減毒方法，完善朱砂的炮制工藝。

4 解朱砂毒

實際使用中藥的過程中，有些中藥的固有毒性很難規(guī)避，即便施以充分的防毒警戒措施，稍有不慎，“毒效相存”的藥物就會對機體產生傷害?！侗静莺份d：“凡藥有利必有害?！盵43]使用中藥時都有可能造成機體中毒。服用毒性藥物時，應采取相應的解毒措施，最大程度降低藥物不良反應，這是中藥解毒思想的警戒實踐。我國古代醫(yī)家向來重視解毒警戒措施，并積極開展實踐，如“神農嘗百草，日遇七十二毒，得荼而解之”。本草典籍中也記載有很多解毒方法，如《本草經集注》：“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之?！盵24]《景岳全書》：“凡解諸藥毒者，宜以薺苨汁、白扁豆汁、綠豆汁、甘草汁、餳糖汁、米糖汁、蠶蛻紙燒灰，隨便用之，俱可解?！盵4]《本草綱目》對金石類有毒中藥有詳盡記載，其中有毒中藥共 33 種，并按照“微毒”“小毒”“有毒”分級[23]。在《本草綱目》中，李時珍從鑒別識藥、炮制減毒、用藥禁忌、配伍應用、附方應用五方面對前人用藥經驗進行了總結與更正[51]。

4.1 配伍減毒

《本經逢原》載：“丹砂入火，則烈毒能殺人，急以生羊血、童便、金汁解之?！盵52]《吳普本草》記載朱砂 “畏磁石，惡硵水”，指出磁石能減輕或者消除朱砂毒性，硵水能降低或消除朱砂的療效；此后徐之才在《藥對》中記載朱砂“惡磁石，畏堿水，忌一切血”?！睹t(yī)別錄》《新修本草》《本草從新》等著作沿襲了這種說法。李時珍解釋這種相畏原因為“丹砂之畏磁石、咸水者，水克火也”。根據(jù)這種“相畏可能減緩朱砂毒性”的認識，孫思邈擬定了“磁朱丸”，使朱砂磁石共用，以加強功效?！兜门浔静荨酚涊d朱砂畏車前、石韋、皂莢、決明、瞿麥、南星、烏頭、地榆、桑葚、紫河車、地丁、馬鞭草、地骨皮、陰地厥、白附子等。王啟銘等[53]采用網(wǎng)絡藥理學技術探討朱砂安神丸的肝腎解毒物質基礎和作用機制，發(fā)現(xiàn)方中黃連和甘草能夠抑制朱砂肝腎毒性，解毒的主要成分可能是槲皮素、阿魏酸、甘草酸、甘草次酸、甘草苷等。在安宮牛黃丸配伍中，方中其他中藥組成能夠抑制炎性損傷和提高機體抗氧化能力，抑制安宮牛黃丸中朱砂所致的肝腎毒性[54]。周穎[55]研究發(fā)現(xiàn)，長期大劑量服用朱砂，能引起汞在大鼠腎臟內的蓄積，最終可造成腎組織損傷；研究還發(fā)現(xiàn)黃連與朱砂同用時，黃連能減輕朱砂的腎臟毒性程度，黃連中黃連堿和小檗堿是黃連減朱砂毒的物質基礎，可減少大鼠血汞吸收，減少腎臟中汞蓄積；其可能的作用機制是通過抑制子IL-1β、TNF-α的表達，調節(jié)抗炎細胞因子IL-4、IL-10的表達。譚斅[56]研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可改善HgCl2引起的氧化應激反應，進而減輕細胞凋亡和炎癥反應，促進Hg2+在肝腎的排出，緩解HgCl2致鵪鶉的肝臟和腎臟損傷。

4.2 微生物降解

現(xiàn)有研究表明，腸道菌群在體內重金屬代謝、毒性反應及排泄中的作用非常重要。以腸道菌群和藥物代謝基因為靶點的礦物藥微生物防毒與解毒機制，可能會成為今后重金屬分解研究的方向[50]。腸道中富含各種菌群，被認為具有較大代謝毒性藥物的潛力；因其直接作用于宿主，對藥物代謝具有重要意義。腸道菌群既可調控宿主藥物代謝基因的表達，對宿主代謝毒性藥物的能力產生影響，又能在受到重金屬影響時，改變自身生物活性和代謝產物。有研究表明，腸道內乳酸桿菌等益生菌對汞、鎘、鉛等重金屬具有較強的耐受性和結合能力。同時，鼠李糖乳桿菌能夠在孕婦血液中汞和砷水平升高時保護孕婦，使其機體免受傷害[57]。

解毒理論是中醫(yī)藥診治疾病的特色領域，在中醫(yī)藥理論指導下使用朱砂，可通過合理配伍和人體菌群代謝減弱朱砂毒性，至于其作用機制，由于現(xiàn)代技術手段的局限，尚無法全部解釋其中機制，后續(xù)應開展進一步研究。

5 討論

朱砂使用歷史悠久、經久不衰，說明其療效值得肯定，如《神農本草經》開篇第一味藥就是朱砂，并位列上品之首。但朱砂所含汞對人體確有很大危害，在越來越重視生命安全的今天，我們更應該注重朱砂的合理使用。因此，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論思想指導下，結合現(xiàn)代藥理毒理研究方法，揭示朱砂毒性的可能作用機制，更好更安全合理地使用朱砂，十分重要。本研究認為，在朱砂研究方興未艾時，對于朱砂毒性應理性看待，應結合古今研究，運用“識毒-用毒-防毒-解毒”的藥物警戒思想，謹慎使用朱砂，盡最大可能減少朱砂不良反應的發(fā)生，可以從以下方面入手。

5.1 控制用量和用藥療程

朱砂的毒副反應與劑量及使用時間有關[58]。隨著對朱砂認識的不斷深入，我國各版本藥典對于朱砂的臨床使用都有一定的警戒規(guī)定，本研究摘錄了歷代藥典對于朱砂使用的警戒記載。見表2。

表2 歷版中國藥典對于朱砂的警戒規(guī)定

臨床使用朱砂時，一些有頑固性失眠癥的患者，需要長期服用朱砂安神丸、天王補心丹、柏子養(yǎng)心丸等含朱砂的安神制劑，極易造成汞在體內蓄積，造成慢性腎功能損傷，此類患者需要嚴格把控使用時長和使用劑量。陳田孜等[59]研究發(fā)現(xiàn)，單次灌胃小鼠給予朱砂粉，劑量較大時，未出現(xiàn)明顯的毒性反應；但長時間給藥會有毒性，表明朱砂的蓄積毒性較大。朱砂引起的汞累積會導致大鼠腎損傷、腎炎和輕微的腎纖維化[60]。隨著對朱砂毒性的認識逐漸加深，服用朱砂時，控制劑量非常重要[33]，如梁愛華[61]提出朱砂內服時間最好在1個星期之內，再次使用時最好相隔3個月以上。臨床遇到此類患者時應特別注意甄別，評估好風險后再使用朱砂及其制劑。

5.2 嚴格遵守朱砂制備服用方法

《本草衍義》云：“此物鎮(zhèn)養(yǎng)心神，但宜生使，煉服少有不作疾者?！盵20]指出服用朱砂時務必生用，切勿煉服；同時還應注意制備方法，水飛法是朱砂炮制的傳統(tǒng)方法。由于目前對于朱砂不同炮制方法的減毒作用的研究相對較少，在其他的、非傳統(tǒng)的炮制方法對朱砂的藥理作用、毒性影響研究尚不完全明確的情況下[62]，建議最好服用以傳統(tǒng)水飛法炮制的朱砂，對于朱砂掛衣的藥物不宜入湯劑。

5.3 注意患者體質類型

《中國藥典》2020年版規(guī)定：“孕婦及肝腎功能不全者禁用?！敝嗅t(yī)講求“辨證論治”，不同人群由于體質因素對朱砂吸收、排泄具有個體差異。幼兒、兒童生理功能發(fā)育尚未完全，為“稚陰稚陽”之體；肝腎功能不全患者代謝機能紊亂。這兩類患者使用汞產品后，更容易出現(xiàn)汞蓄積引起中毒。因此，本研究建議在使用含朱砂的中藥制劑時，應充分評估使用朱砂的風險和效益，若有替代朱砂的治療藥物時最好不使用朱砂；還要盡量減少朱砂在孕婦、肝腎功能不全及兒童患者中的用藥頻率及用量。

5.4 注重藥物配伍

臨床中，神經衰弱和失眠患者需要長期服用安神藥，在服用朱砂及含朱砂的中成藥時不宜與碘化物、溴化物，如溴化物、巴氏合劑、三溴合劑及含碘的中草藥、海帶、海藻等配伍同服。因為這兩者同時服用可在腸道內生成碘化汞或溴化汞，毒性大增，易導致藥物性腸炎[63]。同時應避免與含有甲基結構的藥物，如茶堿、心得安等聯(lián)用，以防生成甲基汞引起中毒[64]。

綜上所述，朱砂發(fā)生不良反應的原因主要是長期使用、超量使用、患者個體差異等。本研究認為，朱砂所含汞元素可能具有兩重性，其一汞元素可能是朱砂發(fā)揮作用的有效成分；另一方面汞元素又可能因過量使用產生毒性。在臨床實際使用朱砂及其復方制劑時，建議注意朱砂中汞對人體的毒性作用，根據(jù)臨床實際情況權衡利弊，合理使用，中病即止，切勿長期及超量使用；還要注意重點監(jiān)控人群，并定期觀察其肝腎功能?？傊焐暗陌踩侠硎褂脝栴}不容忽視，應通過“識毒-用毒-防毒-解毒”中藥警戒實踐，對朱砂安全隱患進行分析，在臨床上采取防范朱砂中毒的措施，加強朱砂的臨床管理，防止不良反應的發(fā)生。