黃維媚，夏東斌，王熙龍，林浩春，歐陽(yáng)懷亮

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病之一，其發(fā)病率為5%～10%，占無(wú)排卵性不孕的75%，給患者生殖健康造成影響[1]。高胰島素血癥(Hyperinsulinemia，HI)和胰島素抵抗 (Insulin resistance，IR)為PCOS患者的重要病理生理改變之一，HI發(fā)生率占肥胖型 PCOS的70%～80%，占瘦型PCOS的20%～25%[2]。研究顯示，IR是PCOS發(fā)病的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。而脂肪細(xì)胞因子(Adipocytokine)在參與IR及相關(guān)疾病的發(fā)生中起著重要作用，日益受到國(guó)內(nèi)外研究者的重視[4]。網(wǎng)膜素(Omentin-1)是最新發(fā)現(xiàn)的一種由網(wǎng)膜脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，與IR、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥等關(guān)系密切[5]。穴位埋線療法在中醫(yī)學(xué)針灸療法的基礎(chǔ)上加以創(chuàng)新，近年來(lái)在輔助女性生殖內(nèi)分泌和不孕癥等方面顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，獲得了越來(lái)越多的肯定和推崇。目前西醫(yī)治療PCOS尚無(wú)特效藥物和療法，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著提高臨床有效率。本研究針對(duì)PCOS的脾虛痰濕病機(jī)，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用穴位埋線，并觀察其對(duì)患者的臨床療效及血清Omentin-1的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究病例均來(lái)自2018年10月-2020年1月于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科門(mén)診和住院部就診的，中醫(yī)辨證為脾虛痰濕型的PCOS患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將納入的108例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各54例。觀察組年齡22～34歲，平均(28.01±3.14)歲；病程1～10年，平均(3.25±1.47)年；單側(cè)33例，雙側(cè)21例；體質(zhì)量指數(shù)(27.01±3.68)kg/m2。對(duì)照組年齡21～35歲，平均(26.49±2.78)歲；病程1～11年，平均(3.40±1.79)年；單側(cè)30例，雙側(cè)54例；體質(zhì)量指數(shù)(27.23±3.58)kg/m2。兩組在年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2003年美國(guó)與歐洲生殖協(xié)會(huì)專家在荷蘭鹿特丹制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①偶發(fā)排卵或不排卵；②高雄激素血癥(HA)或高雄激素的臨床體征(如多毛、痤瘡等)；③卵巢多囊樣改變[超聲提示單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)存在的卵泡數(shù)在12個(gè)以上且直徑范圍在2～9 mm，和(或)卵巢體積增大超過(guò)10 mL]。以上3條指標(biāo)中至少符合2條。

胰島素抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)：利用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)價(jià)IR[7]：HOMA-IR=空腹血糖(Fastingplasma glucose，F(xiàn)PG)×空腹血胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)/22.5；以同期年齡匹配的背景調(diào)查人群該指數(shù)的上25%位點(diǎn)為切割點(diǎn)(1.66)，若HOMA-IR≥1.66，可確診為IR。

不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)(第8版)》[8]中的不孕癥：女性無(wú)避孕性生活至少連續(xù)1年以上而未孕，稱為不孕癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》[9]中的脾氣虛證和痰濕證，以整體觀念和辨證論治為原則，辨為脾虛痰濕證。主癥：月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)遲甚至停閉，肥胖，體表多毛，面額痤瘡，婚后不孕等；次癥：白帶量多，胸悶多痰，頭暈神疲，四肢困重，腹脹便稀；舌脈：舌淡邊有齒印，苔白膩，脈沉滑。主癥必見(jiàn)，次癥具備2～3項(xiàng)，參照舌脈即可診斷為脾虛痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合PCOS、IR及不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在 20～45歲，有生育要求者；③中醫(yī)辨證屬于脾虛痰濕證；④受試者知情并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①符合PCOS診斷的同時(shí)還存在其他內(nèi)分泌障礙的患者；②存在肝腎功能障礙或其他的不孕癥相關(guān)因素，如合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮出血、輸卵管阻塞等；③同時(shí)患有心腦血管疾病、惡性腫瘤及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重全身性疾病及精神病患者；④受試前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)糖皮質(zhì)激素、促排卵藥物或參加其他臨床試驗(yàn)者；⑤不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定治療或資料不全等影響判斷者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予鹽酸二甲雙胍片(國(guó)藥準(zhǔn)字 H11020596，北京市永康藥業(yè)有限公司，0.25 g/片)口服，0.5 g/次，3次/d，隨餐服用，并按照血糖情況調(diào)整劑量(每周可增加0.5 g/次，至2 g/d)，療程為3個(gè)月；月經(jīng)來(lái)潮第3-7天給予來(lái)曲唑片(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20133109，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，2.5 mg/片)口服，5 mg/次，1次/d，療程為3個(gè)月經(jīng)周期。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線。穴位埋線：選取關(guān)元、脾俞(雙)、足三里(雙)、豐隆(雙)、陰陵泉(雙)，穴位定位參照李忠仁主編的《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》。在局部穴位進(jìn)行常規(guī)消毒后，使用已消毒的3～0醫(yī)用羊腸線(0.7 cm)憑借穿刺針進(jìn)行穴位快速透皮，再緩慢進(jìn)針，得氣后，緩緩?fù)迫脶樞就瑫r(shí)退出針管，將羊腸線埋植在穴位的皮下組織或肌層內(nèi)，出針后，用消毒棉球按壓針孔5 min以防穴位出血，再以創(chuàng)可貼覆蓋埋線部位，并告知患者埋線針眼處2～3 d內(nèi)不能觸水。進(jìn)行埋線治療時(shí)應(yīng)避開(kāi)患者的經(jīng)期，隔7 d埋線1次，療程為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血清性激素水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，于月經(jīng)周期第3-5天測(cè)定血清性激素水平。觀察治療前后的總睪酮(TT)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)含量及LH/FSH比值的變化情況。

1.6.2 胰島功能相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(FPG)，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)，并用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。每月復(fù)查血糖，當(dāng)FPG≥3.6 mmol/L時(shí)，即可繼續(xù)原治療。

1.6.3 排卵周期數(shù) 于月經(jīng)周期第8-10天開(kāi)始采用陰式B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及排卵，每2天監(jiān)測(cè)1次，當(dāng)卵泡直徑達(dá)15 mm時(shí)，每天監(jiān)測(cè)1次，當(dāng)卵泡發(fā)育成熟(直徑≥18 mm)，每日監(jiān)測(cè)2次，同時(shí)觀察是否出現(xiàn)排卵。記錄排卵周期數(shù)(3個(gè)月經(jīng)周期中存在多少個(gè)周期出現(xiàn)排卵)。

1.6.4 血清Omentin-1水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒(日本IBL，批號(hào)：2014120)進(jìn)行。

1.6.5 累積妊娠率 隨訪并統(tǒng)計(jì)患者治療后6個(gè)月內(nèi)的累積妊娠率。

1.6.6 安全性評(píng)價(jià) 分別于治療前后檢測(cè)所有受試者的血、尿、便三大常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)等，評(píng)價(jià)治療的安全性。同時(shí)，密切觀察及記錄患者治療過(guò)程中的臨床癥狀和體征的變化及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：經(jīng)治療后，患者的月經(jīng)量及周期連續(xù)3個(gè)月均恢復(fù)如常，甚至妊娠出現(xiàn)，血清性激素水平與卵巢B超檢查均恢復(fù)正常；經(jīng)治療后，患者的月經(jīng)量及周期連續(xù)3個(gè)月均恢復(fù)如常，持續(xù)期小于3個(gè)月，血清性激素測(cè)定顯示，2.0≤LH/FSH≤3.0，B超檢查提示卵巢與治療前相比顯著縮??；無(wú)效：經(jīng)治療后，患者的月經(jīng)量及周期與治療前相比無(wú)變化[10]。 痊愈、有效計(jì)入總有效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組的總有效率為90.74%，優(yōu)于對(duì)照組的79.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療前，兩組患者TT、LH、FSH水平及LH/FSH比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后TT、LH水平及LH/FSH比值均較治療前改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患TT、LH水平及LH/FSH比值均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 兩組患者治療前后胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者FPG、FINS水平及HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后FPG、FINS水平及HOMA-IR均較治療前改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者FPG、FINS水平及HOMA-IR比值均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后排卵周期數(shù)、Omentin-1水平比較

治療后，觀察組患者排卵周期數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患者Omentin-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者Omentin-1水平較治療前改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者Omentin-1水平均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后排卵周期數(shù)、Omentin-1水平比較

2.5 兩組累積妊娠情況比較

觀察組累積妊娠率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組累積妊娠情況的比較 (n)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療前后血、尿、便三大常規(guī)及肝腎功能檢查均未見(jiàn)明顯異常。在臨床觀察過(guò)程中，觀察組有3例患者出現(xiàn)腹脹、惡心反應(yīng)，2例出現(xiàn)輕度下腹痛，2例出現(xiàn)針刺后皮下瘀青，1例出現(xiàn)毛發(fā)脫落，1例出現(xiàn)低血糖；對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)惡心不適，3例出現(xiàn)輕度下腹痛，2例出現(xiàn)毛發(fā)脫落，2例出現(xiàn)皮疹，上述不適患者經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，未影響試驗(yàn)進(jìn)行。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

PCOS是一種以稀發(fā)排卵或持續(xù)性不排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊性增大為主要病變特征的內(nèi)分泌紊亂癥候群，是引起生育期婦女代謝異常和不孕的最為常見(jiàn)的婦科疾病，臨床發(fā)病率6%～10%[11]，且呈現(xiàn)逐年升高的趨向。PCOS的發(fā)病機(jī)理迄今仍未完全清晰，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IR及其代償性HI在其病理生理學(xué)改變及發(fā)病過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[12]，HI的直接刺激促使患者黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)的升高，升高的LH進(jìn)而作用于卵巢和腎上腺分泌過(guò)多的雄激素，同時(shí)IR又可與高LH、高雄激素相互作用，影響下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常、持續(xù)性排卵障礙。臨床和流行病學(xué)資料顯示，約50%的PCOS患者存在超重或肥胖，其中多數(shù)是腹型肥胖[13]。內(nèi)臟脂肪堆積作為代謝綜合征的發(fā)病的始動(dòng)因子和引起IR的主要原因，同時(shí)脂肪組織是機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官，可合成釋放多種脂肪細(xì)胞因子，這些因子分泌的異常與肥胖、IR密切相關(guān)，三者相互協(xié)同的惡性循環(huán)可能是PCOS發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)理之一[14]。由于PCOS發(fā)病的復(fù)雜性和不明確性，目前西醫(yī)只能對(duì)癥治療，二甲雙胍是PCOS調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝的常用藥物，與一線促排卵藥來(lái)曲唑片合用，雖近期可取得一定療效，但長(zhǎng)期應(yīng)用毒副作用較多且容易復(fù)發(fā)[15]。因此，尋找新的、能增強(qiáng)療效降低西藥不良反應(yīng)的治療手段，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)W者們廣泛探索和研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)研究表明，穴位埋線能夠從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體的功能狀態(tài)、改善人體各種生理生化指標(biāo)，在提高PCOS臨床療效、改善內(nèi)分泌代謝、輔助提高受孕概率及降低化學(xué)藥物的毒副作用等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)[16]。

Omentin-1是一種新型細(xì)胞脂肪因子，廣泛參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、胰島素敏感性、炎癥免疫狀態(tài)，在肥胖、IR進(jìn)程中表現(xiàn)出關(guān)鍵作用，成為反映代謝綜合征的一個(gè)可靠的血清標(biāo)志物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者的血液中，Omentin-1水平明顯低于健康人群，尤其在肥胖和超重患者中降低水平更明顯，且它的水平與血清T、LH、INS水平及體脂指數(shù)(BMI)、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)[17-18]。有關(guān)研究也證實(shí)了，血清Omentin-1含量確實(shí)與肥胖密切相關(guān)，或許可作為直接預(yù)測(cè)肥胖程度的生物指標(biāo)，且還受靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)敏感程度(胰島素抵抗)的影響，IR越嚴(yán)重，血清Omentin-1含量越少[19]。國(guó)外研究顯示，伴IR的肥胖型PCOS患者中血清Omentin-1濃度與網(wǎng)膜脂肪組織中Omentin-1 mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)含量少于正常人群，同時(shí)網(wǎng)膜脂肪組織中Omentin-1基因的表達(dá)及釋放受胰島素和葡萄糖的抑制，并呈現(xiàn)劑量依賴性，同時(shí)Omentin-1水平的升高對(duì)改善PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂有重要意義[20]。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)多囊卵巢綜合征相對(duì)應(yīng)的病名，中醫(yī)以癥統(tǒng)病，故本病可歸屬中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕”等范疇。本課題組經(jīng)過(guò)多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，嶺南地區(qū)PCOS患者以脾虛痰濕證多見(jiàn)，乃因該地區(qū)大部分屬于亞熱帶，氣溫常年偏高，患者嗜食冷凍寒涼、肥甘厚膩之品，或蝸居家中久坐不動(dòng)，勞倦思慮過(guò)度，均可內(nèi)傷脾胃；且該地降水亦偏多，多河多池，外濕侵犯，亦加重脾胃損傷，致脾土運(yùn)化失司，不能為胃行其津液，水谷不化，聚而成濕，停而為痰；加之IR所致體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩、脂代謝異常，亦可化為痰濕，痰濕則隨氣升降流行全身，停留在不同的部位則產(chǎn)生不同的病理變化；如痰濕留滯，壅塞沖任胞宮，則見(jiàn)月經(jīng)后期、稀發(fā)，甚或閉經(jīng)、不孕；痰濕凝聚，蘊(yùn)結(jié)于卵巢，則見(jiàn)卵巢多囊性改變；痰濕脂膜積聚，浸潰肌膚，則見(jiàn)形體肥胖、多毛、痤瘡及黑棘皮癥。因此，本課題組根據(jù)脾虛痰濕是該地區(qū)PCOS患者常見(jiàn)的病機(jī)特點(diǎn)，選用以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線治療PCOS，并進(jìn)行科學(xué)的觀察及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，證實(shí)以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線療效。關(guān)元穴是任脈之要穴，內(nèi)應(yīng)胞宮精室，為一身元?dú)馑刂?，取其“振奮真陽(yáng)、溫化痰濕，生發(fā)后天之本”之機(jī)；脾俞為脾氣輸注之所，足三里為胃經(jīng)之合穴，兩穴配合，有助健脾利濕、和胃調(diào)中之效；豐隆善于化痰、陰陵泉重在祛濕，二者合用后可加強(qiáng)祛除痰濕穢濁之邪。諸穴合用，健脾化痰，脾運(yùn)健則痰濕脂滿祛除，掃蕩痰濕軀脂的壅塞，疏通沖任胞宮之阻滯，氣機(jī)通暢則血脈調(diào)和，從而達(dá)到治療PCOS目的。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組臨床療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線可提高PCOS患者的臨床療效。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TT、LH、FPG、FINS水平及LH/FSH比值、HOMA-IR均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組排卵周期數(shù)、Omentin-1水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；提示與單純西藥治療相比，以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線聯(lián)合西藥能更有效地調(diào)節(jié)PCOS患者的激素平衡，糾正高雄性激素狀態(tài)、降低IR程度，同時(shí)促進(jìn)排卵，其機(jī)理可能與通過(guò)升高血清Omentin-1水平來(lái)改善PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂相關(guān)。本研究還對(duì)治療后6個(gè)月內(nèi)兩組累積妊娠成功率進(jìn)行分析后顯示，觀察組累積妊娠成功率約是對(duì)照組的1.8倍，體現(xiàn)穴位埋線聯(lián)合西藥治療的優(yōu)越性。

綜上所述，以健脾祛痰理論為指導(dǎo)的穴位埋線治療方法可提高PCOS患者的臨床療效，改善患者內(nèi)分泌紊亂和胰島素抵抗程度，促進(jìn)排卵及妊娠成功率的提升，其機(jī)理可能與調(diào)節(jié)血清Omentin-1水平有關(guān)。