金笛 桑占發(fā)

（解放軍第79集團(tuán)軍醫(yī)院病理科，遼寧 遼陽 111000）

胃腸淋巴瘤是臨床中最常見的淋巴瘤之一，多見于中老年人群，近年逐漸出現(xiàn)在年輕病例中。據(jù)報道，該病的發(fā)病率無明顯性別傾向，男性與女性發(fā)病率比例為3∶1，多見于胃，主要集中在胃竇區(qū)及遠(yuǎn)端胃體，其次為小腸，回盲部等。有數(shù)據(jù)證實(shí)，0.5%～8%的胃腸道惡性腫瘤為胃腸黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，且MALT的發(fā)病率逐年升高，會使患者出現(xiàn)惡心、反酸以及腹脹等臨床癥狀[1]。另外，MALT淋巴瘤與胃腸組織炎性疾病、潰瘍以及癌腫相比，具有相似的臨床癥狀、內(nèi)鏡以及X線檢查表現(xiàn)，所以確診及治療的難度較大，對患者疾病治療效果造成不利影響[2-3]。為此，本研究回顧分析了30例MALT淋巴瘤患者的臨床資料及臨床病理檢查結(jié)果，希望通過總結(jié)病理特征提高疾病診斷的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

本研究選取的MALT淋巴瘤患者30例皆為我院在2010年5月至2014年10月收治，其中27例為手術(shù)切除標(biāo)本，3例為活檢標(biāo)本，本研究已獲醫(yī)學(xué)倫理委員會審批?；仡櫡治銎渑R床資料，患者臨床癥狀及檢驗(yàn)結(jié)果與Dawson診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[4-5]。所有患者均不存在腫大的肝臟及脾臟；具有正常白細(xì)胞分類及計(jì)數(shù)；無腫大縱膈淋巴；無病理性淺表腫大淋巴結(jié)；除了胃腸道黏膜組織之外，無腫塊分布于其他組織[6]。使用福爾馬林（濃度10%）固定活檢標(biāo)本及手術(shù)切片標(biāo)本，對切片予以脫水石蠟包埋，并實(shí)施HE染色處理。將S-P免疫組化標(biāo)記法應(yīng)用于16例患者標(biāo)本中，并在研究中應(yīng)用購自于邁新公司的S-P，抗體CD3及CD20試劑盒，除此之外隨訪其中13例患者。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料 30例MALT淋巴瘤患者中有18例為男性，12例為女性，比例為3∶2；年齡最高者78歲，年齡最低者7歲，平均為（41.60±2.50）歲；平均發(fā)病時間為（19.50±2.50）個月；主要臨床癥狀為腹部包塊及消化道不適，其中20例存在腹痛，9例存在腹部可觸及包塊，5例黑便且嘔血，3例發(fā)熱，噯氣、反酸以及腹瀉僅出現(xiàn)于少數(shù)患者中。在胃淋巴瘤13例患者中HP檢測為陽性者有12例。分析以上患者臨床診斷資料發(fā)現(xiàn)，診斷為淋巴瘤者1例，腺瘤、胃潰瘍以及平滑肌肉瘤者各1例，胃腸腺癌者16例。

2.2 病理結(jié)果分析

2.2.1 病變位置 有13例患者的腫瘤于胃部原發(fā)，概率為43.33%，其中胃竇部原發(fā)8例，胃體原發(fā)4例，賁門原發(fā)1例；另外17例患者疾病原發(fā)于腸道，概率為56.67%，其中結(jié)腸及直腸各為1例，3例為空腸，8例為回腸，4例為回腸部及盲腸。

2.2.2 疾病分型 對疾病類型予以大體區(qū)分，可劃分為以下3類，即彌漫型、潰瘍型以及息肉型。彌漫型表現(xiàn)為浸潤性肥厚出現(xiàn)于胃壁組織，且具有粗大的黏膜褶皺及不平滑的結(jié)節(jié)或顆粒狀表面，糜爛可能合并出現(xiàn)，有增厚的黏膜及黏膜下層出現(xiàn)于切面中，瘤體呈灰白色具有光澤性，浸潤分割或破壞了肌層組織，累及漿膜下層[7]；潰瘍型以多發(fā)或大且深的潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)，其上具有凹凸不平的表面，于觸碰潰瘍后出血，并以圍堤狀為主[8]；息肉型腫塊多具有局限性，且出現(xiàn)于胃黏膜下部，突起向胃腔內(nèi)側(cè)，糜爛或潰瘍可能出現(xiàn)于腫塊表面，皺襞巨大或表現(xiàn)為放射狀。在30例患者中18例為息肉型，其中1例為多發(fā)息肉；8例為潰瘍型，1例為多發(fā)性潰瘍；剩下4例為浸潤型。測量腫塊直徑為1.4～16.8 cm。

2.2.3 組織學(xué)結(jié)果 MALT淋巴瘤為30例患者確診疾病，8例為低度惡性，具有小或中等的腫瘤細(xì)胞，存在不規(guī)則、致密深染的細(xì)胞核形，具有少量或中等含量細(xì)胞質(zhì)液，與小裂細(xì)胞形態(tài)相似；具有清晰細(xì)胞界限、淡染胞質(zhì)、呈現(xiàn)單核樣邊緣區(qū)結(jié)果的為部分標(biāo)本[9]；與小淋巴細(xì)胞相近的為部分標(biāo)本；漿細(xì)胞分化出現(xiàn)于部分標(biāo)本。另外22例患者淋巴瘤為高度惡性，與漿母細(xì)胞及中心母細(xì)胞形態(tài)相似，合并低惡性MALT淋巴瘤表現(xiàn)者有6例。黏膜腺體或上皮受到瘤細(xì)胞浸潤，無完整腺腔結(jié)構(gòu)，部分腺體及黏膜表面上皮殘留發(fā)展成的淋巴上皮樣病變僅出現(xiàn)于部分區(qū)域[10]。淋巴濾泡出現(xiàn)于5例患者中，且濾泡受到瘤細(xì)胞浸潤，不同標(biāo)本浸潤程度存在區(qū)別，有濾泡殘留或腫瘤表現(xiàn)，有嗜酸性白細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞以及漿細(xì)胞浸潤于濾泡間[11]。同時腺體間肌層、黏膜下層以及固有層受到腫瘤細(xì)胞浸潤，平滑肌受到腫瘤的侵犯后不斷發(fā)展為繡毯樣或波浪形[12]。肌層受到侵襲的患者有9例，胃腸壁全層受到侵襲的患者有14例，轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的有8例（浸潤型及潰瘍型各1例，6例息肉型），血管壁受到侵犯的為10例。

2.2.4 免疫組化染色分析 將免疫組化染色應(yīng)用于16例患者標(biāo)本中，CD20（+）及CD3（-）出現(xiàn)于15例患者中，并能夠?qū)淋巴細(xì)胞的來源起到提示作用。

3 討 論

黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤于20世紀(jì)80年代由國外學(xué)者提出，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及臨床病理知識的進(jìn)步使得人們逐漸深入研究MALT淋巴瘤[13]。有學(xué)者經(jīng)研究證實(shí)，HP感染與該疾病的發(fā)病率存在密切的聯(lián)系，且隨著病情的發(fā)展，會使疾病由低度惡性向高度惡性轉(zhuǎn)變[14]。MALT淋巴瘤多累及胃腸道，與患者年齡不存在相關(guān)性。該病在發(fā)病初期無明顯臨床表現(xiàn)，病情隱匿而無特異性，部分患者可能出現(xiàn)腹部不適、伴疼痛、食欲缺乏、體質(zhì)量下降、少數(shù)患者可能出現(xiàn)嘔血、便血等，如淋巴瘤發(fā)生部位在胃腸黏膜處淋巴組織，行上消化道造影檢查可見病灶處有息肉、結(jié)節(jié)、潰瘍及腫瘤浸潤情況，黏膜可出現(xiàn)粗大增厚、鵝卵石樣充盈缺損，腸體巨大或出現(xiàn)多發(fā)盒影，胃壁表面略有僵硬增厚，程度不一。直接DR篩查胃部較難與胃癌、潰瘍等疾病相鑒別，X線下淋巴瘤與原發(fā)性胃癌占位病變難以鑒別。但MALT淋巴瘤具有皺裂粗大而無胃腔狹窄，患者胃壁盡管蠕動緩慢但仍可察覺，淋巴瘤引起的胃潰瘍，潰瘍面多不規(guī)則，且潰瘍病灶多，波及面較單一潰瘍大許多等特點(diǎn)。在纖維胃鏡下MALT淋巴瘤表現(xiàn)不一，沒有特定的表現(xiàn)形式，因此，臨床可能出現(xiàn)漏診情況。胃腸MALT淋巴瘤低度惡性時鏡下可見淺潰瘍、紅色斑塊、息肉樣改變、胃黏膜可見結(jié)節(jié)狀；高度惡化的淋巴瘤則可見粗大的黏膜皺襞、浸潤性腫塊、結(jié)節(jié)/息肉樣改變、廣泛潰瘍，部分患者可觀察到火山口樣潰瘍。單純依靠內(nèi)鏡檢查較難與原發(fā)胃癌、胃平滑肌瘤、其他轉(zhuǎn)移性腫瘤、巨大肥厚性、增生性胃炎以及原發(fā)潰瘍相鑒別。因?yàn)樵摷膊◇w征及臨床癥狀與部分胃腸道疾病相似，因此在臨床中具有較高的漏診率以及誤診率，確診主要依據(jù)為病理診斷[15]。MALT淋巴瘤的病理檢查多提示隆起型或潰瘍型腫塊，少數(shù)患者出現(xiàn)彌漫性浸潤。組織切片表明呈灰白色，魚肉樣或?qū)嵭愿淖儯^少出現(xiàn)出血或壞死改變，但多可累及到周圍淋巴組織。淋巴瘤病理切片鏡下有以下共同特點(diǎn)：①淋巴瘤細(xì)胞多為中心細(xì)胞樣細(xì)胞，起自濾泡邊緣處，細(xì)胞大小均勻，均為中等細(xì)胞，外形類似淋巴濾泡中心細(xì)胞，細(xì)胞核致密而深染，與小裂細(xì)胞雷同。表層的中心細(xì)胞樣細(xì)胞常表現(xiàn)為漿細(xì)胞分化。②淋巴上皮損害：淋巴瘤細(xì)胞可浸潤至腺體上皮組織周圍淋巴結(jié)區(qū)域，該反應(yīng)性增生不會對腺上皮進(jìn)行毀壞，但會形成特異性的淋巴結(jié)上皮損傷改變。③返家現(xiàn)象：MALT淋巴瘤瘤體組織本身對上皮具有一定親和性，該瘤細(xì)胞入血后，絕大多數(shù)不在外周血液循環(huán)逗留，多數(shù)會重新返回到黏膜區(qū)域，這一特征也被稱為返家特征，淋巴瘤細(xì)胞可從一處黏膜轉(zhuǎn)移到另一處黏膜，但不在外周組織中游走轉(zhuǎn)移。相關(guān)分析指出，這一特征是受此類淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)的一種返家受體影響，該受體可以與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中某一特異性配體相結(jié)合，并保持長時間不分散。④合并自身免疫系統(tǒng)疾病。如橋本甲狀腺炎、涎腺炎，因自身免疫系統(tǒng)疾病臨床癥狀明顯，且理化檢查更易確診，容易將注意力放在免疫疾病本身，而忽略了胃淋巴瘤的診斷。⑤緩慢生長。因MALT淋巴瘤發(fā)病位置多局限于胃黏膜組織，且只有進(jìn)展到后期才逐漸出現(xiàn)擴(kuò)散，所以，其手術(shù)治療后預(yù)后較好。相關(guān)研究指出，合理恰當(dāng)?shù)木衷钋谐蓮母旧现斡静　５糠治噶馨土鲞M(jìn)展后期出現(xiàn)高惡性時，多存在于胃壁深處組織且具有多發(fā)局灶性特征，所以在鏡下取病理組織時應(yīng)盡可能多次、多處鉗取，取材要有一定深度，不宜過淺，必要時應(yīng)予以黏膜下切取，這樣可提高診斷準(zhǔn)確度。因胃淋巴瘤病變位于深處，多伴有幽門螺旋桿菌感染，因此單一活檢提示陰性，并不能完全除外診斷，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及其他理化檢查綜合判斷，必要時再次復(fù)查。胃淋巴瘤的病理組織學(xué)特點(diǎn)為：淋巴瘤細(xì)胞濾泡邊緣區(qū)域可見CCL腫瘤細(xì)胞的增殖；瘤細(xì)胞浸潤腺上皮后出現(xiàn)淋巴上皮樣改變；腫瘤性濾泡與反應(yīng)性淋巴濾泡二者可并存；CCL腫瘤細(xì)胞可見漿細(xì)胞分化。盡管臨床上CCL型最常見，但實(shí)踐工作時淋巴瘤細(xì)胞的形態(tài)表現(xiàn)仍呈多樣性，常見類型包括中心細(xì)胞樣、小淋巴細(xì)胞樣、單核細(xì)胞樣、中心母細(xì)胞樣等，上述不同形態(tài)的細(xì)胞可能以單一形態(tài)為主存在，也可見于多種表現(xiàn)形態(tài)在同一病例的情況。在進(jìn)行臨床診斷時，如病例具有上述典型病理特征或表現(xiàn)，確診起來比較容易，但仍存在一部分邊緣病例需要特別注意，如低惡向高惡轉(zhuǎn)化中的患者，部分特征性組織學(xué)表現(xiàn)如LEL和FC均表現(xiàn)不典型甚至特征消失，從而缺乏可將MALT淋巴瘤同其他高度惡性淋巴瘤區(qū)分開來的可能依據(jù)。此時則借助于多部位精細(xì)取材、結(jié)合細(xì)胞形態(tài)和免疫表型幫助診斷，當(dāng)然也依賴臨床醫(yī)師對于本病豐富理論知識及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的掌握。

將MALT淋巴瘤鑒別區(qū)分于黏膜慢性炎癥、B大細(xì)胞性淋巴瘤以及未分化癌極為重要。其中鑒別于慢性炎癥的難度較高，炎癥通常無異型細(xì)胞且具有多樣化細(xì)胞成分，具有完整結(jié)構(gòu)且明暗不同的淋巴濾泡[16]；若MALT淋巴瘤高度惡性患者中有低度惡性成分存在，那么與B大細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分較為簡單，若沒有可在鑒別診斷中檢測c-myc癌基因及Bc1-2蛋白[17]；明顯異型或形態(tài)不一細(xì)胞常出現(xiàn)于未分化癌患者中，其中瘤巨細(xì)胞較為多見，且逐漸向片塊狀或索狀發(fā)展，細(xì)胞間排列方式呈現(xiàn)鑲嵌形，同時巢狀染色表現(xiàn)于網(wǎng)狀纖維中，CK（+）及LCA（-）多出現(xiàn)于免疫組化結(jié)果中[18]。

在臨床中常以手術(shù)切除及化療輔助治療MALT淋巴瘤?？紤]到HP感染與疾病的相關(guān)性，首選治療方案為抗HP治療，對手術(shù)和化療造成的傷害可予以避免。在本次30例患者中均實(shí)施手術(shù)，并輔以放療及化療，對其中13例予以隨訪，生存時間在5年以上的患者有10例，可見MALT淋巴瘤的預(yù)后較為良好，這是因?yàn)椴∽兊倪h(yuǎn)處擴(kuò)散較為少見，通常于黏膜處表現(xiàn)為長期局限性。

綜上所述，MALT淋巴瘤無特異性癥狀，病理表現(xiàn)與多種淋巴瘤近似。為準(zhǔn)確判斷疾病類型，應(yīng)綜合分析MALT淋巴瘤的病理特點(diǎn)，并在判斷中結(jié)合患者的臨床癥狀及其他檢查結(jié)果，使其得到及時有效的治療。