夏 蓉 郭 潔

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 江蘇 蘇州 215000)

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis，SSc)是一種以組織纖維化為特征性表現(xiàn)的復(fù)雜多基因性自身免疫性疾病。平均發(fā)病年齡在35-50歲，女性多見，25歲之前發(fā)病少見，而兒童更為罕見。系統(tǒng)性硬化癥往往起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，在臨床診療時(shí)容易被誤診、漏診及不正確的處理，影響患者預(yù)后。目前對(duì)于JSSc仍沒有統(tǒng)一的治療方案，處理方法存在較大差異?，F(xiàn)報(bào)道1例我科收治的JSSc患兒，討論其臨床表現(xiàn)、診斷及治療，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)該病的臨床特征、診斷、治療及預(yù)后，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1患兒女，13歲10月，因“雙手足發(fā)涼三年余”于2018年10月12日入住我科。三年前，患兒出現(xiàn)雙手足發(fā)涼，伴雙手手指不能伸直，無(wú)疼痛、麻木、腫脹，無(wú)晨僵，無(wú)皮疹，無(wú)發(fā)熱，無(wú)肌肉酸痛，雙手指尖時(shí)有蒼白，無(wú)花紋，保暖或休息后手指科逐漸變紅，緩解后無(wú)不適，無(wú)出血，無(wú)破潰，無(wú)硬結(jié)，無(wú)蛻皮。近一年來，患兒雙手足發(fā)涼、雙手手指不能伸直癥狀較前加重。

該患兒患病以來精神可，飲食、睡眠可，體重?zé)o明顯變化，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、嘔吐、腹痛腹瀉等不適癥狀。既往體健，否認(rèn)“乙肝、結(jié)核、麻疹、水痘”等傳染病史及接觸史，無(wú)食物及藥物過敏史，無(wú)手術(shù)及重大外傷史，家族史無(wú)特殊。

入院查體：神志清，精神可，雙手指無(wú)法伸直，雙足拇外翻畸形，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度輕度受限，四肢端皮膚顏色蒼白，無(wú)杵狀指及多指畸形，雙下肢無(wú)浮腫，無(wú)壓痛，雙肘、雙腕、雙膝關(guān)節(jié)無(wú)腫脹，脊柱無(wú)畸形，四肢末梢皮溫較低，全身未見皮疹、出血點(diǎn)，頸軟，無(wú)抵抗，雙肺呼吸音粗，無(wú)啰音，心律齊，心音有利，心前區(qū)可及3/6級(jí)收縮期雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛。

圖1 JSSc患兒雙手指無(wú)法伸直，指端皮膚顏色蒼白；肺部高

輔助檢查：類風(fēng)濕因子：陰性；自身抗體初篩：抗核抗體、抗Scl-70、抗著絲點(diǎn)抗體、抗PM-ScL、抗U1nRNP/Sm、抗Ro-52均陰性；ANCA：陰性；左手正位片：骨齡相當(dāng)于14-15歲左右；雙足正側(cè)位：雙足諸骨密度減低；腰骶椎正位：未見明顯異常；胸部高分辨CT：兩下肺可見毛玻璃樣影；心臟彩超：二尖瓣輕度狹窄伴中度反流；三尖瓣中度反流；主動(dòng)脈瓣輕度反流；食道鋇餐造影：上消化道造影未見明顯器質(zhì)性病變；心血管CTA：未見明顯異常；頭顱MRI：左頂葉局部皮層絮片狀信號(hào)影；右手MRI：右手月骨信號(hào)異常。

JSSc最常見的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象、皮膚水腫和硬皮病，該患兒主要臨床表現(xiàn)有：肢端蒼白、發(fā)涼，雙手指伸直受限，雙足拇外翻畸形，右足2、3趾關(guān)節(jié)畸形、僵硬，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度輕度受限，雷諾現(xiàn)象，心前區(qū)可聞及3/6級(jí)收縮期雜音。胸部高分辨CT：兩下肺可見毛玻璃樣影；心臟彩超：二尖瓣輕度狹窄伴中度反流；三尖瓣中度反流；主動(dòng)脈瓣輕度反流。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，可診斷為JSSc。

1.2治療方法 入院后予甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg靜滴，1次/d，環(huán)磷酰胺 0.2g

1次，硝苯地平片5mg口服，3次/d，鹽酸貝那普利5mg口服，1次/d，右旋布

洛芬口服混懸液8ml口服，3次/d，白芍總苷膠囊0.3g口服，3次/d，積雪苷外

涂。治療10d，患兒雙手較前轉(zhuǎn)暖，握持有利，無(wú)活動(dòng)困難。后定期行環(huán)磷酰

胺沖擊治療半年。

2 討論

以“Juvenile Systemic Sclerosis”為關(guān)鍵詞在PubMed進(jìn)行搜索，以“青少年系統(tǒng)性硬化癥”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索2002-2018年國(guó)內(nèi)外關(guān)于JSSc的病例報(bào)道。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有經(jīng)臨床確診的JSSc的病例報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)道的患者病史不全；在不同期刊或以不同形式重復(fù)報(bào)道的病例；對(duì)其他多家醫(yī)院的多例病例進(jìn)行總結(jié)分析的文獻(xiàn)；因不能除外重復(fù)報(bào)道的情況且無(wú)法獲得詳細(xì)的臨床資料。共找到滿足條件的英文文獻(xiàn)2篇，收集病例4例，中文文獻(xiàn)2篇，收集病例2例，加上本文所報(bào)道的1例，共7例。見表1。

表1 JSSc患兒臨床資料和血清學(xué)特征

7例JSSc患兒年齡越大，發(fā)病率越高，女性發(fā)生率明顯高于男性，首發(fā)癥狀多為雷諾現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)室檢查中抗核抗體多為陽(yáng)性，少數(shù)患兒抗SCl-70可為陽(yáng)性，食道功能障礙在JSSc患兒中多見，少數(shù)患兒可有肺纖維化及心臟損傷，腎臟損傷不常見。治療方法上，可口服或靜脈用激素，存在肺纖維化者可行環(huán)磷酰胺沖擊治療。

JSSc是一種罕見病，兒童該病的發(fā)生率是0.27/100萬(wàn)[1]，女性發(fā)生率高于男性，兩者之比大約為4：1[2]。一個(gè)大型的多中心回顧表明平均初發(fā)年齡是8.1歲[1]。系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種血管疾病，表現(xiàn)為不同程度的皮膚及主要器官纖維化以及大、小血管病變[3]。

JSSc主要是根據(jù)其臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查來進(jìn)行診斷，目前沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，70%的JSSc患者以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)，其中10%的患者可并發(fā)指尖潰瘍、壞死，第二常見癥狀是皮膚硬化；另外10%的患者在發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)甲襞微循環(huán)的改變[2]。JSSc經(jīng)典的特異性抗體如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶1(Type I topoisomerase，Scl-70)抗體、抗著絲點(diǎn)(anti-centromere，CENP)抗體、抗RNA聚合酶(anti-RNA polymerase，RNAP)抗體已經(jīng)廣泛應(yīng)用于其診斷分型和預(yù)后判斷中，但對(duì)于JSSc致病機(jī)制的研究仍在不斷拓展和深入。有研究表明，一些功能性抗體靶向于SSc重要致病環(huán)節(jié)，如抗血管緊張素Ⅱ-1型受體(Anti-angiotensin Ⅱ-1 receptor，AT1R)和內(nèi)皮素1受體(Endothelin 1 receptor，ETAR)抗體，抗血小板源性生長(zhǎng)因子受體(Anti-platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)抗體；而新發(fā)現(xiàn)的SSc自身抗體，如抗干擾素誘導(dǎo)基因16(anti-interferon inducible gene 16，IFI16)抗體、抗RuvBL1和RuvBL2抗體、抗真核起始因子-2B(anti-eukaryotic initiation factor 2B，eIF-2B)抗體，與SSc特定臨床表型相關(guān)，有望成為治療SSc的方向[4]。

SSc可導(dǎo)致多器官纖維化，而肺間質(zhì)病變是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。肺部受累是JSSc患兒死亡的主要原因，其初期可無(wú)明顯癥狀，及早查高分辨CT有助于早期診斷，并可及時(shí)干預(yù)，改善患兒的近遠(yuǎn)期預(yù)后。目前SSc合并肺纖維化并無(wú)統(tǒng)一的治療方案，但對(duì)于存在肺纖維化的SSc患者主張?jiān)缙谑褂妹庖咭种苿┗蚣に刂委焄5]。在一個(gè)多中心大安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明每日口服環(huán)磷酰胺一年，可有效穩(wěn)定SSc病情的進(jìn)展[6]，并改善預(yù)后。但長(zhǎng)期的免疫抑制劑治療帶來的毒副反應(yīng)，如感染、生長(zhǎng)發(fā)育落后、缺血性骨壞死等，使其生活質(zhì)量下降。因此，需要尋找更加安全的、有效的治療方法。有研究表明，在SSc模型組小鼠肺組織中，通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)可能誘導(dǎo)肺纖維化[7]。鑒于TGF-β在肺纖維化的進(jìn)展中起著核心作用，阻斷TGF-β可能是潛在的治療方案。亦有研究表明，SSc患者皮損組織、體外培養(yǎng)的SSc成纖維細(xì)胞及硬皮病動(dòng)物模型均表現(xiàn)為TGF-β1、TGF-β受體、Smad2/3表達(dá)上調(diào)和Smad7的明顯不足[8]。Hizal等[9]及Brown等[10]發(fā)現(xiàn)，低LL-37水平可能導(dǎo)致肺中血管生成和上皮增生，最終引起肺纖維化。Bhattacharyya等[11]證實(shí)在SSc患者皮膚和肺活檢標(biāo)本和原代皮膚成纖維細(xì)胞中Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)表達(dá)增加，潛在的TLR4內(nèi)源性配體的組織染色也增加。這些研究提示JSSc患者發(fā)生肺纖維化的可能危險(xiǎn)因素，在這些領(lǐng)域的進(jìn)一步研究有利于為JSSc合并肺間質(zhì)病變的診療提高最新臨床思路，尋找新的治療靶點(diǎn)。

JSSc患兒早期臨床癥狀不典型，易漏診、誤診，需尋找特異性指標(biāo)進(jìn)行早期診斷，合并肺間質(zhì)病變需早期診斷，及早干預(yù)，改善患兒的近遠(yuǎn)期預(yù)后，對(duì)于JSSc合并肺間質(zhì)病變發(fā)病機(jī)制的研究為其治療提供了新靶點(diǎn)，促進(jìn)了新藥的研發(fā)，關(guān)注疾病進(jìn)展涉及的多條信號(hào)通路間的相互聯(lián)系，采取針對(duì)不同部位和不同靶點(diǎn)多種藥物的聯(lián)合治療，可能是未來抗JSSc合并肺纖維化治療的方向。