王紫旋，王雪珊，王媛芬，趙 宇，郭艷巍

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科）

立足于人口現(xiàn)狀，為適度提高婦女生育率，我國(guó)已逐步放開二孩、三孩生育政策，隨之而來(lái)的是高齡和肥胖孕產(chǎn)婦的數(shù)量不斷增多，加之近些年來(lái)生活及飲食水平的改善，我國(guó)孕婦血脂水平總體呈上升趨勢(shì)，超過(guò)60%的妊娠期婦女患有高脂血癥[1]。血脂在孕期常常呈現(xiàn)出雙向改變，一方面表現(xiàn)為孕期生理性的高脂血癥[2]，另一方面則表現(xiàn)為妊娠期異常的脂代謝，而兩者尚沒(méi)有一個(gè)清晰的界限，這也正是妊娠期脂代謝異常沒(méi)有引起全社會(huì)廣泛關(guān)注的原因。因此，若能對(duì)孕期脂代謝異常給予及時(shí)糾正，可大大改善母兒的妊娠結(jié)局。

1 孕期血脂的雙向改變

Feitosa等[3]研究發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦存在生理性高脂血癥，妊娠9～13周血脂水平開始上升，妊娠31～36周時(shí)升至最高，在產(chǎn)后24h開始下降，待血脂恢復(fù)到正常程度通常需至產(chǎn)后4～6周。目前，普遍認(rèn)為孕期生理性高脂血癥的機(jī)制如下：在孕早、中期，隨著母體攝取食物不斷增多，胰島素分泌也隨之增多，脂肪合成增加，同時(shí)，水解脂蛋白的脂肪酶活性也增加，體內(nèi)甘油三酯（triglycerides，TG）水解增多，而水解產(chǎn)物丙三醇和游離脂肪酸也增多，以便于其在周圍組織中被攝取。孕早期胰島素不僅分泌增多，敏感性也增加，其抗脂溶的作用也增加；此外，胰島素還增加了脂肪組織攝取葡萄糖的能力，以及攝取和利用脂溶性代謝產(chǎn)物的能力。以上共同導(dǎo)致了孕早期機(jī)體脂肪合成的增加和脂肪的蓄積。脂肪酶在孕晚期活性下降，脂肪的儲(chǔ)備速度減慢。母體血漿中由胎盤分泌的具有脂溶作用的激素含量增加，母體血糖降低導(dǎo)致兒茶酚胺類激素分泌增多，加之胰島素抵抗的作用，最終導(dǎo)致母體脂肪的儲(chǔ)備減少，而血漿中脂肪分解所產(chǎn)生的游離脂肪酸和丙三醇增多，經(jīng)過(guò)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為TG并進(jìn)入循環(huán)中。母體最終表現(xiàn)為生理性血脂升高，以TG升高最為顯著，總膽固醇（total cholesterol，TC）也有輕度的升高。

孕期血脂水平生理性升高的作用主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面，一是為妊娠及產(chǎn)后儲(chǔ)備能量，二是為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供所需能量[4]。但是當(dāng)孕期血脂水平升高超過(guò)一定界限時(shí)，會(huì)使血液黏稠度增加，母體及胎盤的血管壁上可見脂質(zhì)沉積，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而使凝血、免疫系統(tǒng)功能受到影響[5]，故而由生理性高脂血癥轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉锲诋惓５闹x。多項(xiàng)研究表明，除了妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血壓疾?。╤ypertensie disorder complicating pregnancy，HDCP）這些常見的妊娠期并發(fā)癥外，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠合并急性胰腺炎及早產(chǎn)的發(fā)生[6-8]、巨大兒的出生率增加[9]，也與孕期脂代謝異常密切相關(guān)，且孕晚期脂代謝異常患者遠(yuǎn)期發(fā)生脂代謝異常及患心血管疾病的幾率增加[10]。

2 孕期脂代謝與妊娠結(jié)局的關(guān)系

2.1 脂代謝與GDM

大量研究證實(shí)，在胰島素抵抗（insulin resistance,IR）的作用下，GDM孕婦的糖耐量下降，抑制脂肪氧化和分解，進(jìn)而使血脂水平升高[11]，不但表現(xiàn)為TG、TC、低密度脂蛋白（LDL）水平的升高[12]，還表現(xiàn)為L(zhǎng)DL/高密度脂蛋白（HDL）以及TG/HDL比值的增加[13]。韓肖燕等[14]通過(guò)對(duì)108例GDM孕婦晚孕期血清TC、TG、LDL濃度測(cè)定，發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL均顯著高于同期正常孕婦組（P＜0.001）。周文等[15]認(rèn)為,TG水平升高，糖代謝異常程度也隨之增加，呈顯著正相關(guān)關(guān)系。劉婧等[16]通過(guò)對(duì)1941例妊娠合并糖脂代謝異常者分析發(fā)現(xiàn)，孕晚期糖耐量?jī)身?xiàng)以上異常者的TG、LDL、載脂蛋白B（APO-B）水平明顯高于糖耐量一項(xiàng)異常者,表明隨著孕婦糖耐量篩查異常項(xiàng)的增多,血脂水平異常越顯著。但少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，GDM組與非GDM組的血清TG水平無(wú)顯著變化[17，18]。GDM的病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是IR[19]，TG/HDL是一個(gè)可以很好地反應(yīng)IR的敏感指標(biāo)[20]，降低TG/HDL比值與減輕IR有關(guān)[21]。dos Santos-Weiss等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠24周前，TG/HDL是識(shí)別GDM風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。LDL/HDL是一個(gè)有價(jià)值且實(shí)用的預(yù)測(cè)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[23]，可有效反映GDM患者患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的大小[24]。研究結(jié)果顯示，LDL/HDL、TG/HDL不僅可以預(yù)測(cè)GDM孕婦的妊娠結(jié)局，還對(duì)新生兒的出生體重有預(yù)測(cè)作用，從而評(píng)估巨大兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)大小[25]。

2.2 脂代謝與HDCP

大批學(xué)者認(rèn)為，HDCP的發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境、氧化應(yīng)激等要素相干，其中內(nèi)皮細(xì)胞活化與功能異常在HDCP發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。脂代謝指標(biāo)異常表達(dá)是內(nèi)皮細(xì)胞活化與損傷的關(guān)鍵誘因[26，27]，過(guò)去的研究大多關(guān)注TG與HDCP的關(guān)系，對(duì)于TC和載脂蛋白（APO）與HDCP關(guān)系的研究尚不多見。近年來(lái)，對(duì)于LDL、載脂蛋白E（Apo-E）與HDCP關(guān)系的研究受到越來(lái)越多的關(guān)注[28]。血脂代謝異常的重要表現(xiàn)之一就是LDL升高，氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）是LDL通過(guò)體內(nèi)氧化生成的，具備顯著的血管內(nèi)皮損傷作用，OX-LDL使血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的通透性變大，促使單核細(xì)胞穿過(guò)血管壁后變?yōu)榫奘杉?xì)胞并進(jìn)一步泡沫化，使膽固醇的沉積增多；同時(shí)，OX-LDL還對(duì)前列環(huán)素的合成有一定的抑制作用，促使內(nèi)皮素生成、釋放增加，促進(jìn)血栓素A2的生成并引起血小板聚集[29]。Apo-E是由肝臟合成的載脂蛋白之一，存在于極低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒（CM）、HDL等中，在體內(nèi)起到控制調(diào)節(jié)TC和脂蛋白代謝平衡的作用，并參與組織修復(fù)、抑制血小板聚集等過(guò)程[30]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷及心腦血管疾病均與血清Apo-E有密切關(guān)系[31]。Sahu等[32]發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組婦女血漿中TC、TG和LDL水平顯著低于子癇前期（pre-eclampsia，PE）組妊娠婦女，而HDL水平則明顯高于PE組妊娠婦女。周建軍等[33]發(fā)現(xiàn)，妊娠20周時(shí)TG升高的孕婦發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)是TG正常者的3.42倍，而低HDL血癥者發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)是HDL正常者的2.34倍。

2.3 脂代謝與巨大兒

一般認(rèn)為巨大兒發(fā)生的重要原因是孕婦的持續(xù)高血糖狀態(tài)。Co等[34]研究表明，孕婦的空腹血糖（FPG）值越高，分娩的胎兒體質(zhì)量越高。實(shí)際上巨大兒的發(fā)生不僅受母體高血糖環(huán)境的影響，還與母體的高胰島素環(huán)境有關(guān),高胰島素血癥可使孕婦血TG增多，從而促進(jìn)胎兒脂質(zhì)堆積,增加其出生體重。新生兒的出生體重不但與GDM孕婦血糖相關(guān)，與其血脂水平也緊密相關(guān)[35]。合并糖脂代謝異常的GDM孕婦分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)增加[36]，但亦有研究發(fā)現(xiàn)，即便GDM孕婦在血糖控制良好的情況下，分娩巨大兒的概率仍然較高[37]。研究發(fā)現(xiàn)，分娩巨大兒的孕婦及GDM孕婦孕期TG水平均較高，而HDL較低[38]。孕婦血TG升高和HDL降低均是分娩巨大兒的危險(xiǎn)因素，妊娠晚期TG水平與巨大兒的發(fā)生率呈正相關(guān)，而HDL水平與其呈負(fù)相關(guān)，但孕婦血TG或HDL水平與巨大兒的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。TG升高會(huì)放大胰島素抵抗作用，甚至?xí)趾σ葝uβ細(xì)胞的功能，因而妊娠期脂代謝異常與糖代謝異常之間互為因果，互相影響，共同提高了巨大兒的發(fā)生率。故有研究認(rèn)為，OGTT后2h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）和TG水平升高均是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但三者聯(lián)合具備更好的預(yù)測(cè)效能[39]。

2.4 脂代謝與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SuHT）僅表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）升高，而其他甲狀腺激素（TH）均正常，且無(wú)臨床癥狀[40]。正因如此，妊娠期SuHT未能得到臨床的高度重視并給予及時(shí)診治。妊娠期SuHT不僅會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生較大的影響，還會(huì)影響胎兒的神經(jīng)及體格發(fā)育，因此，妊娠期SuHT嚴(yán)重威脅母兒健康[41]。繼發(fā)性高脂血癥的病因之一就是甲狀腺激素水平的異常，在TSH升高的同時(shí)，患者血TG、TC和LDL均明顯升高[42]。研究顯示，妊娠期SuHT會(huì)使得體內(nèi)脂肪及蛋白質(zhì)的分解變慢，故而妊娠期SuHT孕婦的TC、TG、LDL水平較正常孕婦升高[43]。TH會(huì)降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，以及增加胰島素抵抗作用，進(jìn)而使GDM患者脂代謝的異常程度增大[44，45]。血清apelin、lipocalin-2、FGF-21是與糖脂代謝密切相關(guān)的三種因子，有研究顯示[46]，血清apelin、lipocalin-2、FGF-21水平在妊娠期SuHT的孕婦中普遍升高，且與機(jī)體中TG、TC、LDL、TSH水平存在一定的相關(guān)性。妊娠期SuHT孕婦血清apelin、lipocalin-2、FGF-21水平除了可反映脂代謝和甲狀腺激素水平外，還起到預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的作用，但詳細(xì)機(jī)制尚需深刻研究。

3 結(jié)語(yǔ)

多種不良妊娠結(jié)局均與妊娠期脂代謝異常有關(guān)，因此，脂代謝指標(biāo)有望成為不良妊娠結(jié)局和妊娠合并癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，若能清晰闡明其相關(guān)機(jī)制，則有利于對(duì)孕婦血脂的調(diào)控，從而達(dá)到改善母兒妊娠結(jié)局的目的。脂代謝異常和人們平日飲食有著很大關(guān)聯(lián)，應(yīng)對(duì)妊娠期婦女實(shí)施孕期膳食指導(dǎo)，避免孕婦在孕期攝入過(guò)多的營(yíng)養(yǎng)，做到科學(xué)控制孕婦飲食，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。