田朵朵，鄧 程，趙學榮，王建平，肖麗君*，丁 實

（1.承德醫(yī)學院免疫學教研室，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院藥理學教研室）

干擾素誘導跨膜蛋白（interferon-inducing transmembrane proteins, IFITM）是具有抗病毒作用的一類ISGs 基因表達的蛋白，是跨膜蛋白家族的一員。IFITM主要有三種，分別為IFITM1、IFITM2、IFITM3。機體感染病原體后，IFN-α和IFN-γ誘導IFITM1表達，IFITM1參與機體對病原體的免疫應答過程。因此，涉及IFITM1的大部分文獻與病原體感染有關。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IFITM1與腫瘤也有著密切的聯(lián)系。目前，許多研究已經(jīng)表明IFITM1在大多數(shù)腫瘤中高表達，可以作為特定腫瘤類型患者的獨立預后標志物，如膽囊癌、食管腺癌、大腸癌和胃癌[1]。IFITM1在結(jié)腸癌、乳腺癌等相關腫瘤的臨床和藥物敏感性的研究機制也有較多的報道。這說明IFITM1與腫瘤的發(fā)展及生長有關，并且在腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。IFITM1作為這些腫瘤惡性生物學行為的分子標志，在臨床腫瘤中提供了一個新的分子靶向診治方向。本文針對IFITM1在腫瘤中的作用機制以及不同類型腫瘤中的研究現(xiàn)狀進行介紹。

1 IFITM1在腫瘤中的作用

1.1 增殖

癌細胞的無限增殖是惡性腫瘤的特點之一，IFITM1在IFN-γ誘導的B淋巴細胞增殖抑制中有至關重要的作用。Lui等[2]發(fā)現(xiàn)，IFITM1在MCF-7細胞中的過度表達顯著增強了細胞在體外和體內(nèi)的增殖和致瘤性。Jingdong等[3]研究表明，IFITM1可與干擾素一起抑制結(jié)腸癌細胞的增殖。Zhang等[4]的研究是通過敲除干擾素誘導的跨膜蛋白1后觀察胰腺癌細胞的增殖和凋亡，此研究是第一次為IFITM1在胰腺癌細胞增殖和凋亡中的作用提出了證據(jù)；此外，實驗還發(fā)現(xiàn)了Ki-67蛋白，它被認為是細胞增殖的標志。這些研究都說明了IFITM1在腫瘤增殖過程中起重要的作用，并且對臨床診治也有一定的價值。

1.2 侵襲和轉(zhuǎn)移

在腫瘤患者的病程進展中，侵襲和轉(zhuǎn)移是至關重要的一個環(huán)節(jié)，國內(nèi)外也有很多的研究在分析和說明這一內(nèi)在機制。Yu等[5]報道，IFITM1在人結(jié)直腸癌中的高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移以及晚期的臨床分期顯著相關，研究還發(fā)現(xiàn)IFITM1的表達與CAV1的表達呈負相關，提出其可能是IFITM1誘導細胞侵襲的下游靶點。IFITM1的表達可能會影響結(jié)直腸癌細胞的侵襲性，提示IFITM1有可能作為結(jié)直腸癌潛在的預后指標和分子靶點。

1.3 血管生成

腫瘤細胞的特征之一還包括新血管的生成。由于腫瘤中形成的血管發(fā)育不完整，易發(fā)生滲漏，所以，腫瘤細胞極易通過侵襲直接進入血液形成遠端轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的血管生成數(shù)量較多，且生長速度較快，因此，血管生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用。Popson等[6]的報道稱IFITM1是血管形成的關鍵，并通過調(diào)節(jié)連接穩(wěn)定性來穩(wěn)定內(nèi)皮細胞在內(nèi)皮管腔形成過程中的相互作用。Kim等[7]的研究中認為唑來磷酸鹽是一種有效的血管生成抑制劑，可抑制內(nèi)皮細胞中IFITM1的表達。Koh等[8]的研究指出，IFITM1通過誘導EMT信號和血管生成來影響癌癥的進展，之后又補充了IFITM1表達、EMT信號與肺腺癌血管生成的關系。目前尚不清楚IFITM1的表達在腫瘤細胞中影響血管生成的途徑，但眾多研究結(jié)果表明，抑制IFITM1的表達可以作為阻斷血管生成的新手段，從而達到抑制腫瘤發(fā)展的目的。

2 IFITM1在不同類型腫瘤中的研究

2.1 口腔癌

口腔癌是世界上第六大常見癌癥，它的發(fā)病率在消化道腫瘤中較低，所以早期容易被忽略。IFITM1在口腔癌中的報道較少。放射治療經(jīng)常用于癌癥治療，40%～60%的癌癥患者接受治療，由于很多腫瘤都是在晚期才被診斷出來，導致一些藥物治療效果不是很好，或者因為其他因素不能接受手術治療，所以，放射療法就成為關鍵的一種方法。Yang等[14]的研究主要分析了IFITM1對口腔腫瘤放射抗性的影響，實驗表明，抑制IFITM1聯(lián)合放射治療可以抑制口腔腫瘤細胞。此實驗提示可以將放射治療與抑制IFITM1結(jié)合起來作為一種治療腫瘤的新手段，有關IFITM1治療口腔腫瘤的機制仍需進一步的探討。

2.2 胃和食管腫瘤

胃腫瘤早期時無明顯癥狀，后期會出現(xiàn)消化道的梗阻和出血等情況。食管腫瘤也稱食道腫瘤，好發(fā)于食道頸、胸和腹部。與正常組織相比，IFITM1在原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中表達是升高的。當IFITM1在腫瘤組織中高表達時，則siIFITM1可以抑制其增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等。Borg等[9]的研究通過測量足夠?qū)嶒灁?shù)量的胃癌和食管癌標本與臨近的正常上皮組織中的IFITM1，來說明IFITM1在胃癌和食管癌中的表達及預后意義，結(jié)果驗證了IFITM1在胃和食管癌中高表達的觀點。除了遺傳變異，表觀遺傳變異也參與腫瘤的發(fā)生，關于人類癌癥中癌癥特異性表觀遺傳調(diào)控已有較多研究，CPGS的甲基化中啟動子區(qū)就被認為是影響胃癌基因活性的一個可能因素。Lee等[10]研究了IFITM1在胃癌中表達的上調(diào)以及IFITM1表達與胃癌患者臨床病理特征的相關性，實驗通過對啟動子CPG甲基化分析說明IFITM1的表達是受表觀基因調(diào)控，同時對27個CPG位點進行定量甲基化分析，觀察到IFITM1的表達受DNA甲基化的調(diào)控，它的啟動子區(qū)域可能有助于治療癌癥。已有的理論和觀點說明IFITM1可以作為胃癌治療的潛在靶點，但有關IFITM1的分子機制及其在胃癌惡性腫瘤中的作用需要進一步的探討。

2.3 腸道腫瘤

腸道腫瘤是指發(fā)生在小腸和大腸的腫瘤。結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)生率位于第四位，死亡率位于第三。近幾年，IFITM1在結(jié)直腸癌中的研究較多，但是相關的作用機制仍不明確。IFITM1表達升高是一個生存不良的獨立預后因素，其作用機制尚不明確，其中IFITM1的下游靶點蛋白的研究較為多見，所以，尋找相關的下游靶點成為明確IFITM1機制的一種方法。劉宇虎等[11]研究了IFITM1在腫瘤組織中的表達情況以及臨床診治結(jié)直腸癌的意義，實驗通過RT-PCR 和蛋白質(zhì)印記法表明，IFITM1在正常大腸黏膜組織和炎性息肉中不表達，而在結(jié)直腸癌組織中表達，并且在結(jié)直腸癌中呈高表達，實驗還發(fā)現(xiàn)IFITM1基因表達的結(jié)直腸癌多數(shù)有局部淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。這提示IFITM1可能不僅在腫瘤形成過程中表達，在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中也是表達的。Sari等[12]的研究也證實了這一點，研究表明，IFITM1在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細胞系以及結(jié)直腸患者來源的腫瘤樣本中高表達，其表達與預后不良有關，IFITM1的敲除使癌細胞的遷移能力下降，而IFITM1的高表達則正好相反。He等[13]的研究認為，干擾素誘導的跨膜蛋白1可以明顯增強對大腸癌SW480細胞株增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.4 鼻咽癌

鼻咽癌易發(fā)于鼻子和咽喉，我國鼻咽癌的發(fā)病率較高。因其位置隱蔽，檢查不易發(fā)現(xiàn)，早期癥狀也較復雜，缺乏明顯特征，易被忽視。細胞外基質(zhì)（ECM）由基底膜和細胞間質(zhì)共同組成，是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中緊要的組織屏障。ECM中蛋白質(zhì)的降解是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，而MMPs是這個環(huán)節(jié)中起關鍵作用的酶。IFITM1可能通過調(diào)節(jié)MMPs的表達來參與腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程。蘇日格等[17]的研究驗證了這一想法，實驗采用現(xiàn)代分子生物學技術，應用實時定量PCR法和免疫組織化學技術等證明了IFITM1在鼻咽癌組織呈高表達，另外，研究還表明，IFITM1陽性表達與TNN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤程度等均有密切相關，Pearson分析顯示IFITM1是通過調(diào)節(jié)MMPs表達參與腫瘤的增殖和侵襲等。IFITM1在鼻咽癌中的研究進展為臨床治療又提供了新的思路。

2.5 肺癌

肺癌常發(fā)生于支氣管黏膜上皮，近幾十年來，發(fā)病率顯著上升，成為危害人類健康的一種主要疾病。盡管現(xiàn)在肺癌的診斷、手術和化療等各方面都很成熟，各種各樣抗肺癌的藥物也不斷出現(xiàn)，但肺癌的預后仍然較差，在疾病初期也缺乏有效的診斷，確診時大多數(shù)已發(fā)展成全身性疾病。因此，尋找特異性的標志物對肺癌的診斷、診治及延長生存時間有很大意義。陳建軍等[15]的研究表明，IFITM1在肺癌組織中呈現(xiàn)異常表達，而且發(fā)現(xiàn)其陽性表達與腫瘤的分化程度、TNN分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，同時，IFITM1在腫瘤中的作用和MMPs的調(diào)節(jié)可能存在相關性。Yan等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，IFITM1在肺癌組織和細胞系中高表達，沉默IFITM1在體外可以抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲；同時，體內(nèi)實驗證明，沉默IFITM1也能抑制肺癌細胞的生長，沉默IFITM1后，catenin、cyclinD1和c-myc等的蛋白質(zhì)表達水平均顯著降低。IFITM1有可能在肺癌的發(fā)展過程中起到腫瘤啟動子的作用。

2.6 乳腺癌

乳腺癌是由乳房腺上皮組織惡變導致的惡性腫瘤，好發(fā)于女性，嚴重者可危及生命。有四分之三乳腺癌的雌激素受體顯示陽性(ER)，可能是通過雌激素信號來刺激腫瘤細胞的生長，所以，與雌激素有關的一系列指標可作為乳腺癌治療的研究方向。Lui等[2]的研究提示IFITM1的高表達可能與ER陽性乳腺癌患者較高的臨床分期和復發(fā)率有關，體內(nèi)研究表明，IFITM1過表達增強了腫瘤的進展和侵襲，芳香化酶抑制劑是ER陽性乳腺癌患者的臨床護理標準，但很多的患者會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性，所以，該研究者在最新的研究中首次證明了黏蛋白1（MUC1）可以增強潛在的JAK/ STAT信號，從而提高了IFITM1的表達，并促進了AI耐藥乳腺癌細胞的侵襲性表型。實驗采用siRNA和藥理抑制劑降低了MUC1水平，抑制了IFITM1mRNA和蛋白質(zhì)的表達，誘導了AI耐藥細胞的細胞死亡。此研究提示MUC1是JAK/STAT信號和IFITM1轉(zhuǎn)錄的關鍵調(diào)節(jié)因子，確定了IFITM1在腫瘤發(fā)生中的重要作用。

2.7 卵巢癌

卵巢癌是指發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。楊蓉等[18]的實驗通過小干擾沉默IFITM1后，運用MTT、流式細胞術、Transwell等檢測順鉑與凋亡的變化，說明沉默IFITM1可以降低侵襲能力，提高順鉑敏感性和促進其凋亡，提示我們IFITM1可以做為臨床治療卵巢癌新的分子靶點。腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是造成病死率和術后存活率低的重要原因之一，卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移主要在腹腔內(nèi)傳播，隨后植入間皮表面，轉(zhuǎn)移過程較為復雜，包括粘附、遷移、侵襲和生長等行為。Kim等[19]研究表明，IFITM1在轉(zhuǎn)移細胞中的表達顯著上調(diào)，而且在轉(zhuǎn)移細胞中，IFITM1啟動子內(nèi)特定的CPG位點的甲基化高度降低，用去甲基化劑處理野生型細胞可引起IFITM1表達的劑量依賴性增強，這可能與啟動子甲基化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關。IFITM1可能是一種新的轉(zhuǎn)移促進基因，通過表觀遺傳轉(zhuǎn)錄調(diào)控增強卵巢癌的轉(zhuǎn)移表型。雖然還有很多機制和作用需要進一步探索，但是IFITM1啟動子區(qū)域DNA甲基化的狀態(tài)可能對于卵巢癌轉(zhuǎn)移進展有一定的參考意義。

2.8 宮頸癌

宮頸癌是女性常見腫瘤之一。前面探討的都是IFITM1在腫瘤組織和細胞中呈現(xiàn)高表達，然而，Zheng等[20]的研究顯示，IFITM1在宮頸癌中的表達低于正常宮頸組織，此實驗研究了IFITM1、Ki-67和PCNA的蛋白水平在宮頸癌組織和慢性宮頸炎組織中的表達，發(fā)現(xiàn)IFITM1在宮頸癌組織中明顯低于慢性宮頸炎組織，但Ki-67和PCNA在宮頸癌組織中的表達水平卻是增加的，并且發(fā)現(xiàn)IFITM1的過表達可以抑制細胞的增殖。IFITM1基因表達減少可能是IFITM1基因啟動子甲基化的結(jié)果，此發(fā)現(xiàn)為宮頸癌的早診斷提供了一種新的思路。

2.9 慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病，又稱慢性髓細胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，是一種造血干細胞克隆引起的增生性疾病。Akyerli等[21]研究了CML患者IFITM1的外周血基因表達譜，根據(jù)新的預后評分(NPS)進行了分類，發(fā)現(xiàn)高危組和低危組的IFITM1表達水平差異較明顯，較高水平的IFITM1表達與生存率有關系，這個實驗探討了IFITM1在CML中的表達情況，并且指出可以使用表達譜鑒定CML風險組指示基因，既然IFITM1表達譜可以用于CML的分子分類，那么它也可以預測生存，這樣能助于疾病的診斷和治療。

2.10 膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是一種屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，由膠質(zhì)細胞惡變而來。Yu等[22]研究了IFITM1在人腦膠質(zhì)瘤細胞中的致癌作用，此實驗是第一個證明IFITM1在人腦膠質(zhì)瘤細胞系中是表達的，小干擾IFITM1后發(fā)現(xiàn)，IFITM1的表達受到抑制，同時抑制了膠質(zhì)瘤細胞的增殖；此外，還發(fā)現(xiàn)降低MMP9的表達和活性后，膠質(zhì)瘤細胞的遷移和侵襲也受到抑制。IFITM1可以作為惡性膠質(zhì)瘤的潛在分子靶點，相關的作用機制有待進一步的探究。

3 結(jié)語

腫瘤是導致人類死亡的最主要原因之一，很多腫瘤在早期沒有明顯的癥狀，發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，就像本文提到的胰腺癌、鼻咽癌等，再加上有些疾病經(jīng)過藥物或者化療之后，自身的分子結(jié)構會發(fā)生變化而產(chǎn)生耐藥性的情況，這樣會導致其預后效果較差，存活時間反而會減少，所以，需要尋找更多與腫瘤密切相關的分子靶點來解決這一難題。已有許多報道表明，IFITM1在腫瘤中的作用是有很大研究價值的，IFITM1在大部分腫瘤組織中高表達，而在較少腫瘤細胞中低表達，如宮頸癌。IFITM1在腫瘤發(fā)展進程中起作用，包括增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成等，然而IFITM1在其中的作用機制尚不明確，如IFITM1在血管生成中的潛在分子機制仍不清楚。另外，關于IFITM1的下游靶蛋白雖有較多研究，但是上游激活作用途徑卻很少有研究。近幾年來，分子靶向治療在臨床中的應用越來越受到重視，那么靶向IFITM1能否成為患者有效治療且可行的手段呢？這需要我們進一步的探究，了解更多關于IFITM1的結(jié)構和功能特點，以及關于IFITM1的上下游激活通路，包括上游的激活途徑和下游的相應靶蛋白以及相關信號通路，在此基礎上尋找IFITM1的抑制劑。IFITM1在大部分腫瘤中高表達，所以，找到其相應的抑制劑，再驗證其有效性，便可在臨床中推廣使用。