董建鑫 王川

0 引言

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是正常老化與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的一種中間狀態(tài)，通常被認為是AD的早期狀態(tài)[1]。研究表明每年大約有15%～26%的MCI患者病情會發(fā)展成為AD，而健康老年人每年僅有1%～2%會成為AD[2-3]。因此，對MCI進行研究并早期診斷、及時治療具有重要的臨床意義。

MCI患者發(fā)生腦部可視化結(jié)構(gòu)改變之前，相應(yīng)腦區(qū)的功能已經(jīng)出現(xiàn)了異常[4]，靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)基于血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號來間接檢測神經(jīng)元的自發(fā)活動，能夠發(fā)現(xiàn)MCI患者的腦功能異常[5-7]。

腦神經(jīng)元的自發(fā)活動具有無尺度特性，采用復雜度算法中的Hurst指數(shù)來表征這種無尺度特性，刻畫fMRI序列的復雜度，能從一定程度上反映腦活動信號的動態(tài)特性，從而揭示某些疾病導致的大腦功能變化[8-9]。目前，將Hurst指數(shù)用于MCI識別的研究報道還比較少。本研究基于rs-fMRI，以MCI與正常對照人群(normal control,NC)之間Hurst指數(shù)存在顯著性差異的評估指標為分類特征，使用支持向量機(support vector machine,SVM)自動識別MCI，可以輔助臨床診斷。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取

本研究數(shù)據(jù)來自于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)，所有被試者均簽署了知情同意書。經(jīng)過篩選獲取了48名NC(男27名/女21名)和53例MCI (男33例/女20例)患者的磁共振數(shù)據(jù)，年齡分別為(75.2 ±6.2)歲和(71.7 ±7.1)歲。

成像數(shù)據(jù)利用磁場強度為3.0T的Philips Achieva進行掃描，獲取參數(shù)如下：TR =30 000 ms，TE =30 ms，層厚=3.3 mm，層數(shù)=48，圖像大小=64×64，體素厚度=3.3 mm，F(xiàn)A= 80°，每位被試者采集140個時間點。

此外，所有被試對象都經(jīng)過了臨床評估，被試對象的具體信息如表1所示。

表1 被試臨床特征計量表Table 1 Measurement of clinical characteristics of subjects

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

所有的預(yù)處理均采用rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理輔助軟件DPARSF(data processing assistant for resting-state fMRI，http://www.restfmri.net)進行。預(yù)處理首先去除所有功能像的前10個掃描時間點，目的是消除掃描初期機器信號的不穩(wěn)定以及被試對象起始階段對掃描環(huán)境的不適應(yīng)帶來的數(shù)據(jù)質(zhì)量問題。然后進行層時間校正、頭動校正、低頻濾波(0.01～0.1 Hz)和空間標準化，最后重采樣至體素大小為2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 復雜度特征計算與識別方法

Hurst指數(shù)是時間序列長期相關(guān)性的標量度量，采用R/S 分析方法計算Hurst指數(shù)能夠有效檢測時間序列的復雜度。R/S 分析計算過程如下。

(1) 給定一個長度為M的時間序列X，將其分割成A個長度為N(1≤N≤A)的離散序列區(qū)間，則有A×N=M。

(2) 計算每個區(qū)間內(nèi)的極差Ra和標準差Sa：第a個區(qū)間記為Ia,該區(qū)間的第k個元素記為xa,k(k=1,2,3，…，N) ,該區(qū)間均值為ea，計算公式如下。

(1)

(2)

(3)

(3) 計算重標極差。

(4)

式中：H為Hurst指數(shù)；C為常量。對式(4)兩邊取對數(shù)，采用最小二乘法進行直線擬合即可得到時間序列X的Hurst指數(shù)。

Hurst指數(shù)的取值范圍為(0，1)，值越近似等于0，表明系統(tǒng)中的噪聲越多，信號越參差不齊，發(fā)生突變的可能性越大；而值越接近1,表明信號越具有規(guī)則性，長期記憶性越強，趨勢越明顯。

獨立成份分析(independent component analysis，ICA) 能夠準確地從 rs-fMRI信號中分解出相互獨立的腦功能成份[10-11]，本研究基于GIFT (group ICA of fMRI toolbox，http://icatb.sourceforge.net)工具包采用信息最大化算法Informax對被試預(yù)處理后的rs-fMRI數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)降維、計算獨立成份及信號重建3個步驟來進行空間獨立成份分析。一般的研究通常設(shè)定成份數(shù)為20個[12-13]，但是依據(jù)并不充分，本研究基于MDL(minimum description length)判別法則來估計獨立成份，MCI組和NC組得到的獨立成份數(shù)量都為18。

默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)是一個特定的大腦區(qū)域，DMN功能連接的減弱出現(xiàn)在大腦相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)明顯萎縮之前，已有研究表明DMN功能連接的異常可以用來鑒別AD的高危人群[14-15]。本研究將18個獨立成份分別和DMN模板進行空間相關(guān)，然后選擇相關(guān)系數(shù)最大的component 17作為MCI組包含DMN的獨立成份，component 15作為NC組包含DMN的獨立成份。

然后針對分離出的獨立成份MCI組的component 17和NC組的component 15，分別計算對應(yīng)時間序列的Hurst指數(shù)，計算完成后，每位被試得到一幅標準的Hurst腦圖。

有研究表明合理地降低特征數(shù)量不僅能改善分類性能，同時能加快計算速度[16-18]，因此有必要篩選出那些分類性能較強的特征。本研究在體素水平上采用了雙樣本t檢驗來進行特征提取，設(shè)定統(tǒng)計顯著水平參數(shù)為0.01并采用AlphaSim校正。然后選擇存在顯著性差異的腦區(qū)作為mask，計算每個mask對應(yīng)腦區(qū)的Hurst平均值，最后將該特征平均值作為分類特征值輸入SVM，對MCI組與NC組進行組間識別。

2 結(jié)果

2.1 組間差異

在體素水平上采用雙樣本t檢驗來進行特征提取，得到MCI組與NC組組間Hurst指數(shù)存在顯著性差異的腦區(qū)，如圖1所示。

圖1 Hurst指數(shù)存在顯著性差異的腦區(qū)Figure 1 Brain regions with significant differences in Hurst exponent

具體而言，存在顯著性差異的腦區(qū)有左側(cè)腦島 (left insula，INS.L)、左側(cè)眶部額下回(left orbital part of inferior frontal gyrus，ORBinf.L)、左側(cè)額上回 (left superior frontal gyrus，SFG.L)、左側(cè)額中回(left middle frontal gyrus，MFG.L)和左側(cè)中央后回 (left postcentral gyrus，PoCG.L)，排除不屬于DMN的腦區(qū)后，本研究選擇左側(cè)眶部額下回、左側(cè)額上回和左側(cè)額中回作為特征腦區(qū)，如表2所示。

表2 存在顯著性差異的腦區(qū)Table 2 Brain regions with significant differences

2.2 分類結(jié)果

基于SVM分類方法，本研究得到了最高88.71%的分類準確率，靈敏度為90.91%，特異度為86.21%，總體的分類性能如表3所示。

表3 模型分類結(jié)果(單位：%)Table 3 Classification results of the model (unit :%)

從表3的分類結(jié)果可見，不進行ICA時分類準確率為82.26%，而先進行ICA再計算分類特征時提高到88.71%；而且，多個分類特征結(jié)合使用分類準確率更高，尤其是特征腦區(qū)3即左側(cè)額中回對提高分類準確率有顯著影響。

此外，本研究對分類預(yù)測值進行了接收操作特征曲線(receiver operating characteristics，ROC)分析，結(jié)果如圖2所示，ROC曲線的最大線下面積為0.96，表明該分類器具有良好的分類性能。

圖2 分類預(yù)測值ROC曲線Figure 2 ROC curve of classification prediction value

3 討論

AD患者大腦病理學改變比臨床癥狀出現(xiàn)要早許多年，更重要的是腦功能的變化可能比病理學改變更早。因此，通過功能成像技術(shù)找到AD早期診斷的生物學標志是有可能的。在AD患者出現(xiàn)認知功能下降等癥狀的早期階段，利用靜息態(tài)功能磁共振成像可以檢測出大腦功能失代償?shù)倪^程，通過DMN功能異常變化發(fā)現(xiàn)AD的高危人群，將有助于早期有效地識別MCI及AD患者。

目前，已有許多研究通過提取不同的特征，使用不同的分類方法對MCI進行識別。2009年，Gerardin等[19]基于SVM，使用海馬的磁共振結(jié)構(gòu)像特征區(qū)分MCI和健康人，獲得了83%的分類準確率、83%的靈敏度和84%的特異度。同樣是2009年，Desikan等[20]基于磁共振結(jié)構(gòu)像特征使用34個腦區(qū)的皮層厚度和體積對MCI進行識別，獲得了94%的分類準確率和74%的靈敏度。2011年，Zhang等[21]基于線性SVM結(jié)合MRI、氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描(fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography,FDG-PET)和腦脊液的特征區(qū)分MCI和健康人，獲得了76.4%的分類準確率、81.8%的靈敏度和66%的特異度。2018年，Long等[22]基于SVM將在腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜上計算的Hurst指數(shù)作為分類特征，對MCI進行識別取得了83.1%的分類準確率。本研究提出了一種基于SVM的MCI識別方法，該方法獲得了最高88.71%的分類準確率，靈敏度為90.91%，特異度為86.21%，結(jié)果表明本研究方法能有效地識別MCI患者。

本研究選擇左側(cè)眶部額下回、左側(cè)額上回和左側(cè)額中回作為特征腦區(qū)，MCI患者在這些腦區(qū)的Hurst指數(shù)異常表明這些腦區(qū)有較強的抗持續(xù)性腦活動。這些功能異常的腦區(qū)與先前的結(jié)構(gòu)像研究結(jié)果一致[23]。額葉區(qū)主管思維與計劃，與個體的情感需求相關(guān)。額上回與額下回是重要的腦功能區(qū)，它們參與了許多高級認知功能，顳上回可能與語言功能加工有關(guān)。此外，以上異常腦區(qū)都屬于默認網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)參與多種認知功能，如情景記憶、自我認知等，有些腦區(qū)還參與社會認知空間感知等功能。

盡管本研究方法能有效識別MCI患者，但是該方法還存在一定的局限性?？紤]到多模態(tài)影像以及多水平特征能為支持向量機提供互相補充的信息，因此在未來的研究中選擇多模態(tài)影像以及多水平特征進行MCI患者識別是有必要的。

4 結(jié)論

本研究提出了一種基于SVM的MCI識別方法，引入獨立成份分析技術(shù)，以組間差異腦區(qū)的平均Hurst指數(shù)為分類特征。該方法獲得了最高88.71%的分類準確率、90.91%的靈敏度和86.21%的特異度，表明該方法能有效地識別MCI患者。但是，由于本研究樣本量較小，所以算法的穩(wěn)健性有待于進一步驗證。