楊紅娜，冀瑞俊，于凱，何艷，徐麗華，王擁軍

急性缺血性腦血管病具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率的特點，因此對缺血性腦血管病患者管理的首要目標是預(yù)防腦血管事件再次發(fā)生。科學、有效的二級預(yù)防措施，如控制血壓、血糖，提高抗血小板藥物、抗凝藥物和他汀類藥物使用的依從性，可降低缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)率和死亡率[1-3]，也是急性缺血性腦血管病二級預(yù)防的重點[4-5]。良好且持續(xù)的藥物依從性可實現(xiàn)降低腦血管事件復(fù)發(fā)率這一目標，但國內(nèi)外的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，缺血性腦血管病患者二級預(yù)防藥物的依從性并不理想[6-7]。本研究探討了急性缺血性腦血管病出院后二級預(yù)防藥物的依從性現(xiàn)狀及其影響因素，為改善缺血性腦血管病的二級預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，研究對象為任丘康濟新圖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年1月-2018年11月連續(xù)收治的急性腦血管事件住院患者。根據(jù)出院后3個月隨訪時藥物依從情況分為藥物依從組及藥物非依從組。入組標準：①年齡≥18歲；②急性腦梗死及TIA診斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實；③發(fā)病至住院時間≤7 d。排除標準：①出血性卒中；②靜脈系統(tǒng)腦梗死；③瘤卒中，免疫、血液系統(tǒng)疾病所致卒中；④住院期間或研究期間死亡的患者；⑤無出院帶藥的患者；⑥未能完成醫(yī)院常規(guī)3個月的隨訪者。

1.2 資料收集 收集住院患者的臨床資料，患者的基本信息來自其住院期間的醫(yī)療記錄。內(nèi)容包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、醫(yī)療保險類型、吸煙、飲酒、既往疾病史、既往藥物的使用情況、入院時NIHSS、最終診斷（腦梗死或TIA）、發(fā)病前mRS評分、住院時間、出院帶藥情況等。對于腦血管事件患者，醫(yī)院常規(guī)安排出院隨訪，出院后3個月患者到醫(yī)院接受面對面問診或電話隨訪，收集患者的服用藥物情況。重點收集了5種基于循證醫(yī)學證據(jù)的二級預(yù)防藥物，包括抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）、降壓藥物[鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑、利尿劑]、抗凝藥物（華法林）、他汀類藥物、降糖藥物（口服降糖藥、胰島素）。

1.3 研究相關(guān)定義 藥物依從性良好被定義為受試者從出院到出院后3個月隨訪期間服用出院時所帶的所有二級預(yù)防藥物，更換相同作用機理的其他種類藥物，依然被視為依從性良好；出院時醫(yī)師開具一種單獨藥物，但在出院后未服用該藥物的受試者被定義為依從性不良[9]。吸煙定義為到研究時為止，累計吸煙至少100支，且目前為止仍然吸煙者。過量飲酒定義為在過去30 d內(nèi)，1 d飲酒總量＞5個標準單位（女性為4個標準單位），1個標準單位為高度白酒（50度）25 g、低度白酒（38度）35 g、啤酒355 mL。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，分類變量用例數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗進行組間比較；連續(xù)變量均呈偏態(tài)分布，以M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗比較組間差異；以二級預(yù)防藥物的依從性是否良好作為因變量（依從性良好=1，依從性不良=0），將單因素分析中P＜0.05的指標作為自變量納入多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的基線資料 共4794例急性腦梗死及TIA患者，其中3個月隨訪失訪者517人，死亡患者126例，最終納入4151例，年齡64.0（57.0～72.0）歲，其中男性2561例（61.7%）。3個月二級預(yù)防藥物依從組共3271例，非依從組880例。藥物依從組受試者的年齡、糖尿病史、抗凝藥物使用、降糖藥物使用低于非依從組，男性、已婚、吸煙史、卒中病史高于非依從組，組間差異均有統(tǒng)計學意義，入院時NIHSS及出院時帶藥種類，組間差異有統(tǒng)計學意義。兩組間教育水平、醫(yī)保類型、過量飲酒史、冠心病史、心房顫動病史、高血壓史、高脂血癥、最終診斷（腦梗死或TIA）、發(fā)病前mRS評分、抗血小板藥物使用史、降壓藥物使用史、降脂藥物使用史及住院時間，差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

3個月藥物總體依從性為78.8%，在二級預(yù)防藥物種類中，依從性最高的為抗血小板藥物89.3%，其次是降壓藥物87.5%，降脂藥物86.9%，降糖藥物為79.3%，依從性最差為抗凝藥物為56.0%。在出院帶藥的種類中，出院帶2種及3種藥物的依從性最高，分別為81.6%，81.2%，出院帶1種藥物的反而依從性較差，為65.6%。抗血小板藥物依從性從高到低分別為單用阿司匹林85.9%、單用氯吡格雷74.0%、阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)用45.5%。降壓藥物依從性從高到底分別為CCB類87.5%、ACEI類82.0%、ARB類75.8%、利尿劑70.7%及β受體阻滯劑63.0%。降糖藥物依從性從高到底分別為僅口服降糖藥物78.9%、僅用胰島素68.6%、口服降糖藥及胰島素聯(lián)用61.5%（表2）。

2.2 缺血性腦血管病二級預(yù)防藥物依從性相關(guān)因素的分析 單因素logistic分析顯示，年齡、男性、已婚、吸煙史、卒中史、糖尿病病史、抗凝藥物使用史、降糖藥物使用史及出院時帶藥種類是3個月二級預(yù)防藥物依從性的影響因素（表3）。多因素logistic回歸分析顯示，已婚、卒中病史、糖尿病病史、抗凝藥物使用史及出院時帶藥種類是出院3個月藥物依從性的獨立影響因素（表4）。

3 討論

研究證明，出院后良好的3個月二級預(yù)防藥物依從性可以有效地預(yù)防缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)并改善患者預(yù)后[10-11]。但隨著服藥時間的持續(xù)，患者對二級預(yù)防用藥的整體依從性也在逐步降低[12-13]。中國國家卒中登記數(shù)據(jù)中分析了9998例患者，其中63.6%的患者出院3個月時堅持服用出院時規(guī)定的所有二級預(yù)防藥物[9]。孟霞等[14]的研究中，缺血性腦血管病患者出院3個月二級預(yù)防藥物依從性為72.8%；Yue等[15]的研究中，無糖尿病與心房顫動病史的缺血性腦血管病患者出院3個月二級預(yù)防藥物依從性更好，但也僅有46.2%。然而本研究中缺血性腦血管病患者3個月時二級預(yù)防藥物總體依從性為78.8%，優(yōu)于其他國內(nèi)相關(guān)研究，原因可能與我院為二級綜合醫(yī)院有關(guān)，國內(nèi)其他大型藥物依從性研究覆蓋各級醫(yī)院，三級醫(yī)院的患者占比較大，患者流動性大，患者的回訪和追蹤比較困難，而在二級及以下醫(yī)療機構(gòu)，患者以長期居住在所在地區(qū)為主，流動人口少，醫(yī)師和患者之間的聯(lián)系比較穩(wěn)固，患者的復(fù)診率平穩(wěn)，對維持較高水平的藥物依從性是有益的[2]。

表1 3個月二級預(yù)防藥物依從組與非依從組基線信息

表2 3個月二級預(yù)防藥物依從性

本研究結(jié)果顯示已婚患者的二級預(yù)防藥物依從性高，與既往研究一致，其原因可能為已婚患者會在家人監(jiān)督下服藥[9，16]。我國的腦血管疾病患者中獨居老人和空巢老人占比較大，是提高其藥物依從性的重點人群，需要村委會、社區(qū)及基層醫(yī)院的多方關(guān)注，也是未來腦血管疾病防控的重點。

表3 3個月藥物依從性單因素logistic回歸

表4 3個月藥物依從性多因素logistic回歸分析

從本研究中結(jié)果可知有卒中病史患者的服藥依從性較初次發(fā)病者高[12-13]。可能是因為有卒中病史的患者也存在高血壓、高脂血癥、心肌梗死病史等血管性共病，既往研究表明對疾病認識深刻，了解藥物在治療和預(yù)防疾病中的重要作用，形成長期規(guī)律服藥習慣的患者，其藥物依從性更好[17-18]。然而，本研究中出院后患者服用1種藥物的依從性比服用2～3種藥物的依從性低，除了與本研究中服用1種藥物出院患者人數(shù)少有關(guān)，也與此類患者的基礎(chǔ)疾病少，癥狀較輕有關(guān)。

本研究中既往有糖尿病史與既往使用抗凝藥物的患者二級預(yù)防藥物依從性差，既往研究結(jié)果顯示無糖尿病或心房顫動病史的患者的3個月藥物服用依從性較好[15]，與本研究結(jié)果相似。中國非瓣膜性心房顫動患者的抗凝率為28.7%，而卒中高?；颊叩目鼓矢蚚14]。這主要是由于服用傳統(tǒng)抗凝藥的患者要通過頻繁監(jiān)測國際標準化比值來調(diào)整藥物劑量，并且抗凝藥存在出血傾向的不良反應(yīng)，藥物的吸收也受到食物及其他藥物的影響。而新型口服抗凝藥物雖不需要監(jiān)測凝血指標，但價格昂貴，是服用抗凝藥物依從性下降的主要原因。近年來國家醫(yī)療改進項目中的藥品零差價銷售使廣大人民受益，新型抗凝藥物價格也大幅度下調(diào)，這一改革可能會進一步提高患者服用抗凝藥的依從性。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)患者出院時用藥種類數(shù)量是出院后藥物依從性的獨立影響因素，與既往研究一致[9，20]。新的制藥技術(shù)或策略（例如，將一些藥物放入單個藥丸或單位包裝中）可能有助于提高他們未來的用藥依從性。

本研究針對缺血性腦血管病患者出院后二級預(yù)防藥物依從性的影響因素進行分析，為指臨床采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對本地區(qū)的疾病防治有一定的指導(dǎo)作用。然而，由于本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)果可能會受到地區(qū)偏倚的影響。