林樹楷， 李鋼， 周奮， 王輝， 曾堅鋒

(三亞中心醫(yī)院 & 海南省第三人民醫(yī)院 神經(jīng)外科， 海南 三亞 572000)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)又稱自發(fā)性SAH，常因腦底或表面急性病變而引發(fā)血管破裂、血液大量滲入蛛網(wǎng)膜下腔繼而引發(fā)多種臨床綜合征，約占腦卒中10.74%，國內(nèi)居民發(fā)病率達15.18/10萬人年[1]。腰大池外引流是神經(jīng)外科公認的SAH患者常規(guī)療法，腦脊液(cerebrospinal fluid ，CSF) 特征指標(biāo)監(jiān)測也常用于指導(dǎo)SAH術(shù)后患者臨床治療或功能恢復(fù)過程[1-2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，腰大池外引流量存在諸多變化因素，其受患者病情、顱內(nèi)壓力等因素影響，而引流量的控制也會影響患者病情轉(zhuǎn)歸速率，繼而反過來影響CSF特征指標(biāo)的表達[3]。從代謝組學(xué)和分子生化學(xué)角度出發(fā)，探討腰大池外引流量調(diào)控的人為“擾動”過程對其生物體系內(nèi)源性代謝過程的客觀影響，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師實踐操作[4]。既往關(guān)于腰大池外引流量和CSF指標(biāo)的研究甚少，也尚未對CSF各成分進行系統(tǒng)性的檢測分析，因此本研究綜合納入CSF常規(guī)指標(biāo)、生化指標(biāo)及血液激素指標(biāo)，旨在全面探索腰大池外引流量對各指標(biāo)的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年12月—2020年12月神經(jīng)外科行腰大池外引流的SAH患者，SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》[5]，且據(jù)臨床癥狀結(jié)合頭顱影像檢查確診，同時符合生命體征平穩(wěn)、頭部無嚴重創(chuàng)傷史或手術(shù)史或合并膿毒血癥者。排除不宜行腰大池外引流的患者(患顱高壓、腦室鑄型、梗阻性腦積水、中線結(jié)構(gòu)顯示不清等)，排除并發(fā)癥嚴重、意識障礙明顯、二次開顱手術(shù)者，排除合并呼吸衰竭、心臟衰竭、休克等急重癥者。共納入SAH患者170例，根據(jù)單日的腰大池外引流總量分為低引流量組(<250 mL，n=79)和高引流量組(≥250 mL，n=91)，2組患者的一般臨床特征見表1。

1.2 研究方法

1.2.1治療方案 腰大池外引流操作均由同一名醫(yī)師完成，引流量根據(jù)患者顱內(nèi)壓檢測值結(jié)合臨床經(jīng)驗抉擇?；颊呷?cè)臥位(頭部向腹部屈曲，雙腿同時保持屈曲)，背部與床面保持垂直，選擇準(zhǔn)確的穿刺點(腰3和腰4間隙髂前上棘連線和棘突交點)，行常規(guī)性消毒鋪巾，利多卡因(1.0%濃度，3.0 mL)局部浸潤麻醉，將穿刺針緩慢逐層深入蛛網(wǎng)膜下腔，落空感明顯時有CSF流出，此時接入引流管并固定引流袋，留取3 mL送檢；緩慢拔除腰穿針，局部加壓并包扎，要求患者去枕平臥6 h。

1.2.2CSF取樣及相關(guān)指標(biāo)檢測 2組SAH患者術(shù)后24 h內(nèi)放置腰大池引流管，分別于術(shù)后第2天(首次)和第5天(末次)抽取CSF 4 mL，采用干化學(xué)分析法(FS5.1型分析儀，美國強生公司)進行CSF常規(guī)(白細胞計數(shù))和生化[蛋白定性、糖定性、乳酸(lactic acid，LAC)及氯化物(chloride，CL)含量]檢測。

1.2.3血樣檢測 2組SAH患者分別于術(shù)后第2天和第5天清晨空腹抽取靜脈血檢測常規(guī)、生化及激素指標(biāo)[血小板(platelet，PLT)、肌酐(creatinine，Cre)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alaninetransaminase，ALT)、 谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、LAC、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、CL、胱抑素C(cystatin proteinase inhibitor-c，CPI-C)、纖維蛋白原(fibrnogen，F(xiàn)IB)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血管緊張素(angiotensin，AT)、皮質(zhì)醇激素(cortico steroid，CS)及促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno cortico hormone，ACTH)，其中PLT計數(shù)、FIB及CRP采用Sysmex血液分析儀(北京萬生園生物技術(shù)有限公司)檢測，血清Cre、ALT、AST及LAC用全自動生化分析儀(濟南童鑫生物科技有限公司)檢測，PCT、CL、CPI-C及FIB采用全自動化學(xué)發(fā)光檢測儀(Autolumo A2000)檢測，AT、CS及ACTH等相關(guān)激素指標(biāo)采用放射免疫法(MAGLUMI4000型放射免疫測定儀，中國海菲生物科技有限公司)檢測[6-7]。

1.2.4一般臨床資料 收集2組SAH患者住院期間的一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓病史、格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale，GCS)評分、急性生理與慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評分、出血位置、手術(shù)類型、手術(shù)時間及患者手術(shù)后第2天和第5天的體溫、心率及血壓。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

2組SAH患者性別、出血位置、手術(shù)類型、高血壓病史、年齡、GCS評分、APACH Ⅱ評分及手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 臨床及血液學(xué)指標(biāo)

2組SAH患者相同引流時間各臨床指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；低引流量組SAH患者收縮壓、心率、PLT計數(shù)、血清Cre、血清ALT及AST不同引流時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；高引流量組SAH患者收縮壓、舒張壓、心率、PLT計數(shù)、血清Cre、血清ALT及血清AST不同引流時間比較，差異均統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 低引流量組和高引流量組SAH患者的一般臨床資料Tab.1 General clinical data of SAH patients in low and high drainage group

2.3 CSF常規(guī)指標(biāo)

首次引流時，2組SAH患者CSF外觀、蛋白定性、糖定性及白細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；末次引流時，2組SAH患者CSF蛋白定性、糖定性及白細胞計數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與首次引流比較，2組SAH患者末次引流的CSF外觀、蛋白定性、糖定性及白細胞計數(shù)等指標(biāo)下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 CSF生化指標(biāo)

首次引流時，2組SAH患者LAC、PCT、CL、CPI-C、FIB、CRP含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；末次引流時，高引流量組SAH患者LAC、PCT、CL、CPI-C、FIB及CRP含量均低于低引流量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與首次引流時間點比較，2組SAH患者末次引流時上述6項指標(biāo)均有下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 低引流量組和高引流量組SAH患者不同引流時點臨床及血液學(xué)指標(biāo)Tab.2 Clinical features and hematological indexes of SAH patients with different drainage time point in low and high drainage

表3 低引流量組和高引流量組SAH患者不同引流時點CSF常規(guī)指標(biāo)(n)Tab.3 CSF routine features of SAH patients with different drainage time points in low and high drainage group(n)

表4 低引流量組和高引流量組SAH患者不同引流時點的的CSF生化指標(biāo)Tab.4 CSF biochemical features of SAH patients with different drainage time points in low

2.5 血清相關(guān)激素含量

血清相關(guān)激素含量結(jié)果顯示，首次引流時，2組SAH患者AT、CS及ACTH含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；末次引流時，高引流量組SAH患者ACTH含量低于低引流量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與首次引流比較，末次引流時2組SAH患者3項指標(biāo)均有下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 低引流量組和高引流量組SAH患者不同引流時點的血清相關(guān)激素Tab.5 Serum hormones of SAH patients with different drainage time points in low and high drainage

3 討論

隨著老年人口基礎(chǔ)快速擴增，因高血壓、腦動脈硬化、顱內(nèi)動脈瘤及血管畸形等因素而引發(fā)的SAH日益增加[8]。SAH患者的定量代謝組學(xué)是探索生物體系特殊疾病的生理時期受到刺激后而引發(fā)的小分子代謝產(chǎn)物含量改變的機制研究[9]。SAH術(shù)后患者因頭部受多種侵入性操作影響，其機體存在多種生物標(biāo)志物的含量改變[10]。腰大池外引流旨在降低顱內(nèi)壓力，從而改善腦血管痙攣或組織水腫風(fēng)險[11]。一般來說，血性CSF是SAH術(shù)后患者早期特征性表現(xiàn)，同時CSF中多種特征指標(biāo)會伴隨患者轉(zhuǎn)歸過程而發(fā)生含量的漸變，精準(zhǔn)調(diào)控腰大池外引流量可立即緩解患者不良癥狀，另一方面還有助于確?；颊呱踩A(chǔ)上加速疾病轉(zhuǎn)歸[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，SAH患者持續(xù)3 d腰大池外引流后，多項CSF常規(guī)指標(biāo)有改善，證實腰大池外引流可一定程度釋放部分神經(jīng)損害因子[14]。CSF存在于硬膜囊的內(nèi)循環(huán)中，因與神經(jīng)細胞或脊髓細胞直接接觸而可以反饋上述2部位損傷程度，也可能與SAH患者神經(jīng)功能加速修復(fù)繼而導(dǎo)致神經(jīng)細胞代謝變化有關(guān)[15]?？偟膩碚f，通過CSF和血清指標(biāo)監(jiān)測可明確患者病情轉(zhuǎn)歸趨勢及當(dāng)前治療方案的實效。本研究還表明，末次引流時高引流量組SAH患者蛋白定性陽性率、糖定性陽性率及白細胞計數(shù)異常率均要小于低引流量組，提示適當(dāng)提升腰大池外引流量可加速CSF循環(huán)，通過代謝產(chǎn)物的及時釋放、稀釋，來緩解谷氨酸受體過刺激、脂質(zhì)過氧化、鈣離子超載等病理生理過程，繼而顯著影響CSF中蛋白質(zhì)和糖化物檢出含量[16-17]。同時，高引流量組SAH患者末次引流時，CSF中白細胞檢出含量相對更低，說明腰大池外引流作為侵入性操作步驟，適當(dāng)調(diào)增引流體積不會直接增加患者受應(yīng)激的嚴重程度，反而會一定程度改善其免疫狀態(tài)[18-19]，但是患者免疫狀態(tài)的改變是否因炎癥狀態(tài)改變而誘發(fā)，后續(xù)研究需進一步探究。

本研究結(jié)果還表明，SAH患者無顱內(nèi)感染情況下，上述3項指標(biāo)受外界因素影響相對較小，而手術(shù)操作、手術(shù)材料的置入及術(shù)中殘留骨粉末引發(fā)的無菌性炎癥反應(yīng)亦不會導(dǎo)致上述3項指標(biāo)發(fā)生顯著改變[20-21]。尤其是PCT，作為一種無激素活性的降鈣素前肽蛋白，絕大多數(shù)由甲狀腺C細胞產(chǎn)生，是顱內(nèi)細菌感染診斷的“金指標(biāo)”，常用于指導(dǎo)醫(yī)師預(yù)防性使用抗生素或調(diào)整使用劑量[22-23]。SAH患者CSF中PCT含量激增的機制尚不明確，但可以認為加強CSF循環(huán)更新速率有助于緩解局部炎癥反應(yīng)程度，但這種緩解效果特定于顱內(nèi)無感染患者[24-25]。由于未長期監(jiān)測CSF中PCT含量是否有輕微反彈或顯著改變尚不得知；SAH患者的神經(jīng)細胞因修復(fù)或應(yīng)激過程，處于高負荷狀態(tài)，同時受免疫細胞吞噬作用影響會將LAC含量維持在較高水平[26]。因此，有研究建議將CSF中LAC(截止水平>4 mmol/L)作為顱內(nèi)細菌感染的重要指標(biāo)，其單一用于診斷顱內(nèi)感染時有較高的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，但其基本不會引發(fā)其他副產(chǎn)物的積累，因而臨床醫(yī)師多采取藥物治療方式進行含量控制[27-28]。本研究結(jié)果顯示，高引流量組SAH患者CSF中CPI-C、FIB及CRP表達含量相對更低。CPI-C可直接表征動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性，其含量變化會影響細胞生長、浸潤及轉(zhuǎn)移等過程；肝臟生成的FIB主要生理功能是促進血液凝固，增加促凝物質(zhì)的同時減少抗凝物質(zhì)，除此之外FIB還可生成不可溶性的纖維蛋白多聚體，繼而調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫和炎癥；CRP則是反映機體即時狀態(tài)的功能性蛋白，可綜合反饋患者感染或炎癥情況[29-30]。上述3項指標(biāo)的改變綜合說明，高引流量組患者干預(yù)后獲取了相對更為穩(wěn)定的應(yīng)激狀態(tài)，其體內(nèi)炎癥反應(yīng)亦有所緩解。此外，組間比較結(jié)果還表明，高引流量組SAH患者ACTH含量低于低引流量組，但AT、CS含量差別不明顯，可能與腰大池外引流后，2組SAH患者顱內(nèi)壓依然存在細微差別，持續(xù)存在將引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，促使體內(nèi)ACTH不斷遞增，維持患者機體處于應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，其具體原因仍需后續(xù)探究。

綜上所述，本研究結(jié)果提示SAH患者腰大池外引流時，通過精準(zhǔn)調(diào)控引流量對患者CSF和血清中特征指標(biāo)表達的影響，可為臨床其他侵入性操作的臨床實施提供一定指導(dǎo)策略；同時考慮到腰大池外引流與CSF和血清多項特征指標(biāo)的密切關(guān)聯(lián)，可嘗試通過多指標(biāo)聯(lián)合檢測預(yù)估患者臨床臨床狀態(tài)，調(diào)整治療方案。受限于研究指標(biāo)，尚無法判定腰大池外引流與各指標(biāo)的深層次關(guān)聯(lián)性，可考慮結(jié)合基礎(chǔ)實驗展開后續(xù)研究加以驗證。