劉曉曼， 余厚友， 龔曉亮， 戴曉剛， 王建龍， 范喬， 郭風(fēng)， 高燁

(1.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院 急診科， 陜西 西安 710100； 2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 急診科， 陜西 西安 710061)

百草枯(paraquat，PQ)為無(wú)色或淡黃色固體，不溶于有機(jī)溶劑、易溶于水，在酸性、中性溶液中相對(duì)保持穩(wěn)定，是常用的除草劑，對(duì)環(huán)境影響較小，但因其特殊的毒理機(jī)制，對(duì)人體具有很強(qiáng)的毒性[1-2]。據(jù)調(diào)查顯示，PQ中毒在發(fā)展中國(guó)家頻發(fā)，其病死率可高達(dá)60%～80%，PQ中毒已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。口服PQ后會(huì)迅速引起機(jī)體多臟器損傷，而PQ在人體內(nèi)不易轉(zhuǎn)化，主要以原形式經(jīng)尿液排除體外，但其常引起腎臟損傷，造成排出受阻，因此主動(dòng)從血液中清除PQ成為目前搶救PQ中毒的主要策略及研究熱點(diǎn)[4-5]。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replace treatment，CRRT)、血液灌流等為臨床常用的血液凈化技術(shù)，而關(guān)于不同血液凈化方式聯(lián)合應(yīng)用于PQ中毒患者的治療效果，相關(guān)臨床報(bào)道較少。本研究將CRRT及血液灌流聯(lián)合用于急性PQ中毒，對(duì)患者短期預(yù)后的影響展開(kāi)相關(guān)研究，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2020年12月就診的急性PQ中毒者，患者均有口服PQ病史及臨床表現(xiàn)，服毒到就診時(shí)間<24 h，年齡≥18歲，患者或其家屬知情同意且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)混合其他毒物中毒；(2)服毒前合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；(3)近1月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑、激素等藥物治療；(4)入院24 h內(nèi)死亡；(5)合并全身性感染；(6)伴嚴(yán)重出血傾向者。共納入急性PQ中毒者60例，采用隨機(jī)數(shù)表法均分為觀察組和對(duì)照組，2組急性PQ中毒者一般資料見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-1)。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 收集2組急性PQ中毒者的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、就診時(shí)間及急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)。

1.2.2治療方法 2組急性PQ中毒者均常規(guī)治療，予以大量補(bǔ)液、利尿，減少PQ體內(nèi)吸收，并早期清除體內(nèi)毒物，給常規(guī)藥物支持治療；靜脈滴注甲基潑尼松龍，500 mg/d，逐漸減量至停用。對(duì)照組急性PQ中毒者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以血液灌流治療，使用珠海健帆物科技股份有限公司生產(chǎn)的HA330型樹(shù)脂灌流器、選擇患者股靜脈為血管通路，血液流速150～200(mL/min)、2 h/次，間斷肝素抗凝1次/d、連續(xù)5 d；觀察組急性PQ中毒者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合CRRT治療，采用德國(guó)費(fèi)森尤斯公司生產(chǎn)的4008B型CRRT血液凈化儀，采取連續(xù)性靜脈—靜脈血液透析濾過(guò)模式，血液流速100～180 mL/min，根據(jù)患者個(gè)體情況設(shè)定超濾量及CRRT清除率，持續(xù)48 h，每次結(jié)束前串聯(lián)HA330血液灌流，使用時(shí)間2 h，治療方式同對(duì)照組，CRRT治療每次間隔24～48 h，每周2～3次。

1.2.3檢測(cè)血清PQ、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO) 分別于治療前和治療后第3天，采集2組急性PQ中毒者外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上清液置于-70 ℃冰箱保存待測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清PQ、MDA及MPO，試劑盒購(gòu)自北京盈東生物技術(shù)有限公司。

1.2.4檢查肝腎功能、心肌譜酶指標(biāo) 取“1.2.3”項(xiàng)下各組急性PQ中毒者血清，采用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的Ci82000型自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酸(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total Bilirubin，TBIL)水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)肌酸激酶同功酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)和血肌酐(serum creatinine，Scr)，試劑盒均采購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司。

1.2.5檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(interleukine-6，IL-6)、IL-1及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) 取“1.2.3”項(xiàng)下各組急性PQ中毒者血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-6、IL-1，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司；根據(jù)散射比濁法檢測(cè)CRP，試劑盒購(gòu)自北京四正柏生物科技有限公司。

1.2.6檢測(cè)免疫功能指標(biāo) 取“1.2.3”項(xiàng)下各組急性PQ中毒者血標(biāo)本，采用FACS Calibur型流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD)檢測(cè)CD3+、CD4+及CD8+，采用Simulset軟件分析結(jié)果。

1.2.7生存情況 隨訪2組急性PQ中毒者出院后1個(gè)月的生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組急性PQ中毒者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 觀察組和對(duì)照組急性PQ中毒者的一般資料Tab.1 General information of acute PQ poisoning in the observation group and the control group

2.2 血清PQ、MDA及MPO水平

治療前2組急性PQ中毒者間PQ、MDA、MPO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后第3天觀察組急性PQ中毒者PQ、MDA、MPO均低于對(duì)照組(P<0.05)；2組急性PQ中毒者治療后第3天血清PQ、MDA及MPO水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 肝腎功能和心肌譜酶指標(biāo)

治療前2組急性PQ中毒者間TBIL、ALT、Scr、CK-MB水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第3天觀察組急性PQ中毒者上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組急性PQ中毒者治療后第3 天TBIL、ALT、Scr、CK-MB水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后第3 天各指標(biāo)水平與治療前比較、差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 觀察組和對(duì)照組急性PQ中毒者治療前后血清PQ、MDA及MPO水平Tab.2 The levels of serum PQ, MDA,and MPO in patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

表3 觀察組和對(duì)照組急性PQ中毒者治療前后肝腎功能和心肌譜酶指標(biāo)Tab.3 Comparison of liver and kidney function and myocardial enzymes in the observation group and the control group before and after

2.4 炎癥因子水平

治療前2組急性PQ中毒者間IL-6、IL-1及CRP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第3天觀察組急性PQ中毒者IL-6、IL-1及CRP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組急性PQ中毒者治療后第3天血清IL-6、IL-1及CRP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 觀察組和對(duì)照組急性PQ中毒者治療前后的炎癥因子水平Tab.4 The levels of inflammatory factors in patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

2.5 免疫功能

治療前2組急性PQ中毒者間CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第3天觀察組急性PQ中毒者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(P<0.05)；2組急性PQ中毒者治療后第3天血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治療前(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 觀察組和對(duì)照組急性PQ中毒者治療前后的免疫功能Tab.5 Immune function of patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

2.6 病死率

觀察組急性PQ中毒者出院后1個(gè)月內(nèi)死亡17例，占56.67%；對(duì)照組急性PQ中毒者出院后1個(gè)月內(nèi)死亡23例，占76.67%；Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，2組患者1個(gè)月總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 觀察組和對(duì)照組急性PQ中毒者出院后1個(gè)月的生存情況Fig.1 One month survival of patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group after discharge

3 討論

PQ為速效觸殺型季胺鹽類除草劑，對(duì)人體毒性極大，PQ進(jìn)入人體后可迅速分布于全身各組織器官，易導(dǎo)致肝、腎、心、肺等多臟器官功能衰竭，其中對(duì)肺的損傷風(fēng)險(xiǎn)最高，腎臟其次，是PQ中毒患者死亡的最主要原因[6-8]。目前對(duì)于PQ中毒尚無(wú)特效藥治療，早期對(duì)進(jìn)入血液的毒物進(jìn)行凈化清除仍是其主要治療手段[9-10]。血液灌流具有操作簡(jiǎn)便、價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)，是治療PQ中毒應(yīng)用最多的血液凈化方法[11-12]。CRRT是指所有連續(xù)24 h及以上、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱，是臨床常見(jiàn)的血液凈化方式[13-14]。本研究應(yīng)用CRRT及HA330血液灌流聯(lián)合治療急性PQ中毒，觀察其對(duì)患者短期預(yù)后及細(xì)胞因子水平的影響，結(jié)果顯示，觀察組急性PQ中毒者治療后第3天血清PQ、MDA、MPO水平均低于治療前及對(duì)照組治療后，治療后第3天對(duì)照組急性PQ中毒者TBIL、ALT、Scr及CK-MB水平上升，而觀察組較治療前無(wú)明顯變化，且低于對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)，提示CRRT聯(lián)合HA330血液灌流較單獨(dú)血液灌流治療對(duì)清除血液PQ，挽救肝腎功能效果更好。已有研究顯示，血清MPO、MDA水平與PQ中毒患者預(yù)后密切相關(guān)，高M(jìn)PO、MDA水平提示PQ導(dǎo)致肺損傷嚴(yán)重[15]。HA330血液灌流器利用經(jīng)特殊工藝處理過(guò)的中性吸附樹(shù)脂作為吸附劑，其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用及樹(shù)脂分子與吸附物質(zhì)間的親和力是其主要吸附力來(lái)源，可有效吸附血液中的中、大分子毒素[16]。CRRT操作過(guò)程具有連續(xù)、等滲優(yōu)勢(shì)，相對(duì)于傳統(tǒng)血液灌流，該方法更具有生理性優(yōu)勢(shì)，可穩(wěn)定患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，有效清除體內(nèi)多余溶質(zhì)，尤其對(duì)小分子毒素具有更好的清除作用[17]。CRRT聯(lián)合HA330血液灌流，可起到互補(bǔ)作用，有效清除PQ中毒患者機(jī)體毒素，減少組織對(duì)毒物的攝取和蓄積，改善肝腎功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組急性PQ中毒者治療后第3天血清IL-6、IL-1及CRP降低而T淋巴細(xì)胞相關(guān)水平升高，表明CRRT聯(lián)合HA330血液灌流可較好的清除血清炎癥因子，改善患者免疫功能。已有研究顯示，HA330血液灌流器其強(qiáng)大的吸附能力，可有效清除血液內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，控制患者身體出現(xiàn)的綜合性反應(yīng)及感染[19]。CRRT持續(xù)性血液凈化，使患者單位時(shí)間內(nèi)血液溶質(zhì)的清除量降低，有利于機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)，增加液體交換量，使血液凈化效果更佳[20]；結(jié)合CRRT及HA330血液灌流可發(fā)揮其不同作用，對(duì)大、中及小分子的毒素均較好的清除，更利于維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[21]。此外，本研究結(jié)果表明，觀察組急性PQ中毒者出院后1個(gè)月內(nèi)病死率為56.67%，對(duì)照組為76.67%，2組患者病死率比較、差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。喻文等[22]研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用CRRT及血液灌流較單純血液灌流治療可提升PQ中毒患者近期生存率。這與本研究結(jié)果存在差異，考慮其原因可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)，故今后還需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步調(diào)查。

綜上，CRRT及HA330血液灌流聯(lián)合用于急性PQ中毒可有效清除患者血液毒物，改善炎癥因子水平及肝腎功能，較單獨(dú)血液灌流治療效果更佳，值得臨床推廣。